[发明专利]用于抑制血管生成的咔啉衍生物

摘要

根据本发明鉴别出后转录地抑制VEGF表达的化合物，并提供它们的使用方法。在本发明的一个方面，这些化合物用于抑制VEGF的产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性。在本发明的另一个方面，提供使用本发明化合物抑制VEGF产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性的方法。

主权项

1.一种用于抑制患者的VEGF产生的方法，其包括向有此需要的患者给药VEGF抑制量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、多晶型物、外消旋物或立体异构体，其中：X是氢；C₁至C₆烷基，任选地被一或多个卤素取代；羟基；卤素；C₁至C₅烷氧基，任选地被C₆至C₁₀芳基取代；A是C或N；B是C或N，但条件是：至少A或B之一为N，且当A为N时，B为C；R₁是羟基；C₁至C₈烷基，任选地被烷硫基、5至10元杂芳基、任选地被至少一个独立选择的R₀基团所取代的C₆至C₁₀芳基取代；C₂至C₈烯基；C₂至C₈炔基；3至12元杂环基团，其中该杂环基团任选地被至少一个独立选择的卤素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；5至12元杂芳基，其中该杂芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；或C₆至C₁₀芳基，任选地被至少一个独立选择的R₀基团取代；R₀是卤素；氰基；硝基；磺酰基，其中该磺酰基任选地被C₁至C₆烷基或3至10元杂环取代；氨基，其中该氨基任选地被C₁至C₆烷基、-C(O)-R_b、-C(O)O-R_b、磺酰基、烷基磺酰基、任选地被-C(O)O-R_n取代的3至10元杂环基团取代；-C(O)-NH-R_b；5至6元杂环；5至6元杂芳基；C₁至C₆烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C₁至C₄烷基基团取代，其中C₁至C₄烷基基团任选地被至少一个独立选择的C₁至C₄烷氧基、氨基、烷氨基、或5至10元杂环基团取代；-C(O)-R_n基团；或-OR_a基团；R_a是氢；C₂至C₈亚烷基；-C(O)O-R_b基团；-C(O)-NH-R_b；C₁至C₈烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、C₁至C₄烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-R_b、-C(O)O-R_b、C₆至C₁₀芳基、3至12元杂环、或5至12元杂芳基取代，此外其中该烷氨基任选地被羟基、C₁至C₄烷氧基、或任选地被C₁至C₄烷基取代的5至12元杂芳基取代，此外其中该乙酰胺任选地被C₁至C₄烷氧基、磺酰基、或烷基磺酰基取代，此外其中该杂环基团任选地被C₁至C₄烷基取代，后者任选被羟基、-C(O)-R_n、-C(O)O-R_n、或氧代基团取代；R_b是羟基；氨基；烷氨基，其中该烷氨基任选地被羟基、氨基、烷氨基、C₁至C₄烷氧基、3至12元杂环取代，该3至12元杂环任选地被至少一个独立选择的C₁至C₆烷基、氧代、-C(O)O-R_n、或任选地被C₁至C₄烷基取代的5至12元杂芳基取代；C₁至C₄烷氧基；C₂至C₈烯基；C₂至C₈炔基；C₆至C₁₀芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或C₁至C₄烷氧基取代；5至12元杂芳基；3至12元杂环基团，其中该杂环任选地被至少一个独立选择的乙酰胺、-C(O)O-R_n、5至6元杂环、或任选地被羟基、C₁至C₄烷氧基、氨基、或烷氨基取代的C₁至C₆烷基取代；或C₁至C₈烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的C₁至C₄烷氧基、C₆至C₁₀芳基、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C₁至C₆烷基、氧代，或-C(O)O-R_n基团取代；R₂是氢；羟基；5至10元杂芳基团；C₁至C₈烷基，其中该烷基基团任选地被羟基、C₁至C₄烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或C₆至C₁₀芳基取代；-C(O)-R_c基团；-C(O)O-R_d基团；-C(O)-N(R_dR_d)基团；-C(S)-N(R_dR_d)基团；-C(S)O-R_e基团；-S(O₂)-R_e基团；-C(NR_e)-S-R_e基团；或-C(S)-S-R_f基团；R_c是氢；氨基，其中该氨基任选地被至少一个独立选择的C₁至C₆烷基或C₆至C₁₀芳基取代；C₆至C₁₀芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、卤代烷基、羟基、C₁至C₄烷氧基、或C₁至C₆烷基取代；-C(O)-R_n；5至6元杂环，其中该杂环任选地被-C(O)-R_n基团取代；5至6元杂芳基；噻唑氨基基团；C₁至C₈烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素、C₁至C₄烷氧基、苯氧基、C₆至C₁₀芳基、-C(O)-R_n、-O-C(O)-R_n、羟基、或氨基基团取代，该氨基基团任选地被-C(O)O-R_n基团取代；R_d独立地是氢；C₂至C₈烯基；C₂至C₈炔基；C₆至C₁₀芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、硝基、C₁至C₆烷基、-C(O)O-R_e、或-OR_e取代；或C₁至C₈烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的卤素、C₁至C₄烷基、C₁至C₄烷氧基、苯氧基、C₆至C₁₀芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-R_n、-O-C(O)-R_n、或羟基取代，其中C₆至C₁₀芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或卤代烷基取代；R_e是氢；C₁至C₆烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；或C₆至C₁₀芳基，其中该芳基基团任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；R_f是C₁至C₆烷基，任选地被至少一个独立选择的卤素、羟基、C₁至C₄烷氧基、氰基、C₆至C₁₀芳基、或-C(O)-R_n基团取代，其中该烷氧基任选地被至少一个独立选择的C₁至C₄烷氧基取代且该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、羟基、C₁至C₄烷氧基、氰基、或C₁至C₆烷基取代；R_n是羟基、C₁至C₄烷氧基、氨基、或C₁至C₆烷基；R₃是氢或-C(O)-R_g；R_g是羟基；氨基，其中该氨基任选地被C₆至C₁₀环烷基或5至10元杂芳基取代；或5至10元杂环基团，其中该杂环基团任选地被-C(O)-R_n基团取代；及n为0、1、2或3。