[发明专利]1－杂环基－1,5－二氢－吡啶并[3,2－b]吲哚－2－酮

摘要

式(I)的1－杂环基－1，5－二氢－吡啶并[3，2－b]吲哚－2－酮，其N－氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中n是1、2或3；R¹是氢、氰基、卤素、取代的羰基、甲亚胺酰胺基、N－羟基－甲亚胺酰胺基、一或二(C_1－4烷基)甲亚胺酰胺基、Het₁或Het₂；X是NR₂、O、S、SO、SO₂；R²是氢、C_1－10烷基、C_2－10链烯基、C_3－7环烷基，所述C_1－10烷基、C_2－10链烯基、C_3－7环烷基可以任选被取代；R²是被－COOR⁴取代的芳基；或者R²是：(b－1)；(b－2)；－C_pH_2p－CH(OR¹⁴)－C_qH_2q－R¹⁵ (b－3)；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)_m－OR¹⁴ (b－4)；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)_m－NR^5aR^5b (b－5)；－a¹＝a²－a³＝a⁴－是－CH＝CH－CH＝CH－；－N＝CH－CH＝CH－；－CH＝N－CH＝CH－；－CH＝CH－N＝CH－；－CH＝CH－CH＝N－；其中(c－1)－(c－5)中的氢原子可以被某些基团取代；R³是可以被取代的单环或双环芳族杂环系统。

主权项

1.式(I)化合物：其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构形式、前药、酯或代谢物，其中R1是氢、氰基、卤素、氨基羰基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N-(芳基)-N-(C1-4烷基)氨基羰基、甲亚胺酰胺基、N-羟基甲亚胺酰胺基、一或二(C1-4烷基)甲亚胺酰胺基、Het1或Het2；X是二价基团NR2、O、S、SO、SO2；R2是：i)氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-7环烷基，其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基和C3-7环烷基分别单独地和独立地可以任选被选自下列的取代基取代：氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或者R2是ii)被基团-COOR4取代的芳基；或者R2是iii)C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-7环烷基，每一所述C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-7环烷基分别单独和独立地被芳基取代，其中所述芳基被基团-COOR4取代；或者R2是iv)C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-7环烷基，所述基团分别单独和独立地被选自下列的基团取代：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团其中每一Q1独立地是直接键、-CH2-或-CH2-CH2-；每一Q2独立地是O、S、SO或SO2；每一Q4独立地是氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基；每一R5a、R5b、R5c、R5d独立地是氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；每一R5e、R5f独立地是氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或者R5e和R5f可以一起形成式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价亚烷基；R6是C1-4烷基、-N(R5aR5b)、C1-4烷氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基；R7是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基；R8是羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基氧基C1-4 烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是Het1、Het2或基团R11是芳基、芳基C1-4烷基、甲酰基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基、R5aR5bN-羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基、Het2；每一R12独立地是羟基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、氧代基、螺(C2-4烷二氧基)、螺(二C1-4烷氧基)、-NR5aR5b；R13是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基C1-4烷氧基；或者R13a是C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基；每一R13b是氢或C1-4烷基；或者R2是v)下式的基团：-CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5)；其中在基团(b-3)中，-CpH2p-中的一个氢原子和-CH(OR14)-CqH2q-中的一个氢原子(其不是R14的部分)，可以被直接键或C1-4亚烷基替代；p是1、2或3；q是0、1、2或3；m是1-10；每一R14独立地是氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基羰基、-SO3H、PO3H2；R15是选自下列基团的取代基：氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；并且其中R15可以另外是被基团-COOR4取代的芳基；或者选自下列的基团：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10，基团(a-1)、(a-2)、(a-3)；其中R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10，以及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)独立地如上面所定义；R16a是氢、C1-4烷基或被选自下列的取代基取代的C1-4烷基：氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基；R16b是氢、C1-4烷基或被选自下列的取代基取代的C1-4烷基：氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基；每一R17独立地是氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；R18是氢、羟基、C1-4烷基或基团-COOR4；-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团：-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)；-N＝CH-CH＝CH- (c-2)；-CH＝N-CH＝CH- (c-3)；-CH＝CH-N＝CH- (c-4)；-CH＝CH-CH＝N- (c-5)；其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子可以被下列基团替代：C1-6 烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、(R5g)(R5h)N-(C1-4亚烷基)-O-、(R7)(R8)N-(C1-4亚烷基)-O-、(R8)(R9)N-(C1-4亚烷基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR4、(R5a)(R5b)N-羰基、(R5a)(R5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C1-6烷基羰基、硝基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R4OOC)-C1-6烷基、基团-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、-N(R9)(R10)、基团吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4亚烷基)N(R5c)-、(R7)(R8)N-(C1-4 亚烷基)-N(R5c)-、(R9)(R10)N-(C1-4亚烷基)-N(R5c)-、C1-6 烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；芳基；Het1或Het2；R20是氢、羟基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4 烷氧基、氧代基、螺(C2-4亚烷基二氧基)、螺(二C1-4烷氧基)、-NR5gR5h；每一R5g或R5h独立地是氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或者R5g 和R5h与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基团；其中每一所述吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基团可以任选羟基或氧代基取代；或者其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一个或多个氢原子可以被选自卤素和C1-6烷基的基团替代；R3是单环或双环芳族杂环系统，其中一、二、三或四个环原子是分别独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中其余环原子是碳原子；并且其中每一所述杂环系统可以任选被一、二、三、四或五个分别独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6 烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基、多卤代C1-6 烷基、C3-7环烷基、芳基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、基团-COOR4、(R5a)(R5b)N-羰基、(R5a)(R5b)N-磺酰基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、芳基氧基、(R5a)(R5b)N-、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、巯基、C1-6烷硫基、芳硫基、芳基C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基、-CH(＝N-O-R5a)、-C(＝NH)-NH-R5a；芳基是任选被一个或多个分别独立地选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、一或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1是5元环系统，其中一、二、三或四个环原子是分别单独地和独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中其余环原子是碳原子；并且，在可能的情况下，任何氮环原子可以任选被C1-4烷基取代，任何环碳原子可以分别单独地和独立地任选被选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、一或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、一或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4 烷基、氨基C2-6链烯基、一或二(C1-4烷基)氨基C2-6链烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代基、硫代基；并且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基可以任选被C1-4烷基取代；Het2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中每一所述6元含氮芳环的任何环碳原子可以任选被选自C1-4烷基的取代基取代。