[发明专利]治疗偏头痛的杂环类CGRP拮抗剂

摘要

本发明涉及作为降钙素基因相关肽受体(“CGRP－受体”)拮抗剂的式(I)化合物、包含它们的药用组合物、鉴别它们的方法、应用它们的治疗方法和它们在治疗以下疾病疗法中的用途：神经原性血管扩张、神经原性炎症、偏头痛和其它头痛、热损伤、循环性休克、与绝经有关的潮红、例如哮喘的气道炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)以及可通过拮抗CGRP－受体实现治疗的其它病症。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中 V为-N(R¹)(R²)或OR⁴； R⁴为H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基或(C_1-4亚烷基)_0-1R⁴′； R⁴′为C_3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂双环[2.2.1] 庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、 四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪 唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、 异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或 二氧戊环基；且 R⁴′任选被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代：卤素、氰 基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氨基、C_3-7环烷基、 C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、(C_1-3烷基)_0-2脲基、苯基和苄基；且 R⁴′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R⁴′环结构 的成员； R¹和R²各自独立为L¹，其中L¹选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、 C_2-6炔基、-C_1-6亚烷基-氨基(C_1-3烷基)₂、C_3-7环烷基、苯基、氮杂环丁 烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢 噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷 基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异 噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和 二氧戊环基；且 R¹和R²各自任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代 基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、羟基、 氨基、C_3-7环烷基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、(C_1-3烷基)_0-2脲基、 苯基和苄基； R¹和R²任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子 为包含R¹和R²杂环的成员； 其中L¹任选并独立自所述氮至其与L²连接处断开，其中L²独立 为C_1-3亚烷基或C_1-3烷叉基；或 R¹和R²与它们连接的氮一起形成X， 其中X为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉 基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪 基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代； 其中X任选被Y取代，其中 Y为二氧戊环基、C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基、C_1-4烷基氨基、 C_1-4二烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、呋 喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、 咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、 氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌 嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代； 且 其中X和Y任选插入Z，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、 NC(O)NH₂、-NH-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烯基- NHC(O)O-C_1-3亚烷基-；和 任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代：卤素、 C_1-4烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、-C_1-6亚烷基-氨基(C_1-3烷基)₂、(C_1-3烷基)_0-2脲基、苯基和苄基； X和Y任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为 包含X和Y杂环的成员； 条件是如果X被Y取代，和如果X和Y未插入Z，则X和Y任 选共用1个碳原子，且一起形成螺环部分； Q为Q′或Q″； 其中 Q′为(S^y)_sR³；和 Q"为NH(S^y)_sR³、NHC(O)(S^y)_sR³、NHC(O)O(S^y)_sR³、 NHC(O)NH(S^y)_sR³、O(S^y)_sR³、(S^y)_sNHR³、(S^y)_sNHC(O)R³、 (S^y)_sNHC(O)OR³、(S^y)_sNHC(O)NHR³或(S^y)_sOR³； 其中S^y为C_1-3亚烷基或C_1-3烷叉基，且s为0或1； R³为R^3a或R^3b， 其中 R^3a为 (vi)具有两个稠环的杂环，所述环每一个含有5-7个成员，所述 杂环含有选自O、N和S的1-5个相同或不同的杂原子，且所述杂环 任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠环的成员； (vii)含有选自O、N和S的1-3个相同或不同杂原子的4元-6元 杂环，任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂 环的成员； (viii)C_3-7环烷基； (ix)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C_1-4亚烷基-苯基或萘基； 或 (v)C_1-8烷基、C_2-7烯基、-C(O)R³′、CHC(O)O-R³′、 CH(CH₃)C(O)O-R³′、-C(O)O-R³′或C_2-7炔基；且 其中R^3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代：苄基、 苯基、-O-苯基、-O-C_1-3亚烷基苯基、-C_1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、 氨基、硝基、卤素、C_1-6烷基、C_1-3一-二-三-卤代烷基、C_1-3一-二-三- 卤代烷氧基、(C_1-3烷基)_1-2胺、-OR³′、-C(O)R³′、-C(O)O-R³′、-O-C(O)R³′、 -N(R³′)₂、-C(O)N(R³′)₂、-N(R³′)C(O)(R³′)₂、-N(R³′)C(O)N(R³′)₂、- N(R³′)C(O)OR³′、-O-C(O)N(R³′)₂、-N(R³′)SO₂R³′、-SO₂N(R³′)₂和-SO₂R³′； R³′为H或-C_1-6烷基； 条件是如果R^3a为-C(O)R³′、CHC(O)O-R³′、CH(CH₃)C(O)O-R³′或 -C(O)O-R³′，则所述-C(O)R³′、CHC(O)O-R³′、CH(CH₃)C(O)O-R³′或- C(O)O-R³′未被取代； R^3b为R^3a，但不为以下基团：苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四 氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚- 3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4- 咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲 唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异 喹啉基；任选在碳骨架上被氟、氯或溴原子或被以下基团一-、二-或 三取代：支链或无支链烷基、C_3-8-环烷基、苯基烷基、烯基、烷氧基、 苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基 羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羟基、硝基、氨 基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰基、苯甲酰氨基、苯甲酰基甲基氨 基、甲基磺酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷 酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、 三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基； 其中所述取代基可以相同或不同，且上述苯甲酰基、苯甲酰氨基 和苯甲酰基甲基氨基的苯基部分还可另外被氟、氯或溴原子取代或被 以下基团取代：烷基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基； D为O、NCN或NSO₂C_1-3烷基； A为C、N、CH或COH； m和n独立为0、1或2；条件是 如果m和n为0，则A不为N； 如果m为2，则n不为2；或 如果n为2，则m不为2； E为N，CH或C； p为0或1； 如果p为1，则G、J和E一起形成A^x或A^y； A^x为具有两个稠环的稠合杂环，在每个所述环中含有5-7个成 员，所述杂环含有选自O、N和S的1-4个相同或不同的杂原子；且 任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环 的成员； A^y为含有选自O、N和S的1-3个杂原子的4元-6元杂环；且 任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂 环的成员； 其中A^x和A^y任选被以下基团取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、氰基、C_3-7环烷基、苯基、卤代苯基、卤素、呋喃基、吡 咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、 吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代； 或 如果p为0，以使G和J各自与A连接，则A为C，且G、J和 A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含有A，且其中G、J 和A一起为GJA′或GJA″；其中 GJA′为A^x或A^y；且 GJA″为A^x或A^y；条件是 A^x不为1，3-二氮杂-稠合杂环；且 A^y不为1，3-二氮杂-杂环；和进一步条件是 如果Q为Q″，则R³为R^3a；和 如果Q为Q′， 则R³为R^3b；或 R³为R^3a，p为0，且G、J和A一起形成GJA″。