[发明专利]作为多聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的取代的吡啶酮

摘要

本发明涉及一系列如文中所定义的2，3，5－取代的吡啶酮衍生物。本发明还涉及制备这些化合物的方法。本发明的化合物是聚(腺苷5’－二磷酸核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，因此可用作药物，对于治疗和/或预防各种疾病，包括与中枢神经系统和心血管病相关的疾病尤为有用。

主权项

1.一种化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体、互变异构体及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物；该化合物具有结构式(I)所示的通式结构：其中R是氢或C_1-6烷基；R₁是C_1-4烷基、C_1-4链烯基、分子式分别为C_nH_xF_y或OC_nH_xF_y的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述的烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基和/或氯所取代；R₂是Ar-Y，其中Ar为取代或未取代的芳基、芳酰基或杂芳基，其中所述的取代基选自以下一组基团：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4链烯基、分子式分别为C_nH_xF_y或OC_nH_xF_y的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1、-NO₂、-CH₂NH₂、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、-CN、-C(O)R₁₁、-NHC(O)(C_1-4烷基)、-SO₂Cl、-SO₂(C_1-4烷基)、卤素和羟基；并且Y为氢、-SO₂NR₅R₆、-(CH₂)_nNR₇R₈、-CH＝N-OR₉、-C(O)NR₇R₈、-C(O)R₉、-CH(OH)R₉、-(CH₂)_nNHC(O)R₉、-NHC(O)R₉、-NHSO₂R₉和-(CH₂)_nNHSO₂R₉；R₃是氢、C_1-4烷基、C_1-4链烯基、分子式分别为C_nH_xF_y或OC_nH_xF_y的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述的烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基或氯所取代；R₄是C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、分子式分别为C_nH_xF_y或OC_nH_xF_y的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1；或R₃和R₄与其所连接的碳原子一起形成一个C_4-8环烷基环或苯环；R₅、R₆、R₇和R₈可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团：氢、未取代的和至少是单取代的C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷基、分子式分别为C_nH_xF_y或OC_nH_xF_y的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1、C_1-6链烯基、C_1-6链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、-C(O)R₁₁、-NHC(O)(C_1-3烷基)、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_1-3烷氧基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-SO₂NH₂、-SO₂(C_1-3烷基)和-NH-SO₂(C₁-C₃-烷基)；并且芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、氯、溴、氧代、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、杂芳基、-NHC(O)(C_1-3烷基)、-COOH、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-3烷基)、-SO₂N(C_1-3烷基)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-3烷基)、-C(O)N(C_1-3烷基)₂、-SO₂(C_1-3烷基)、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)或-N(C_1-3烷基)₂；或R₅和R₆与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代的杂环基；或R₇和R₈与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代的杂环基；其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、氧代、氟、氯、溴、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、-C(O)R₁₁、NHC(O)(C_1-3烷基)、-NH₂、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-SO₂NH₂、-SO₂(C_1-3烷基)和-NH-SO₂(C_1-3烷基)，且芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、氯、溴、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；R₉是氢、未取代的或至少是单取代的C_1-6烷基、苯基、杂芳基或杂环基；其中所述的取代基选自以下一组基团：氟、氯、溴、芳基、杂环基、杂芳基、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、-C(O)R₁₁、-NHC(O)(C_1-3烷基)、-NH₂、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-SO₂NH₂、-SO₂(C_1-3烷基)和-NH-SO₂(C_1-3烷基)；并且芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、氯、溴、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；R₁₁是羟基、C_1-3烷氧基、-O-苯基、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂或苯基；n为1至4的整数；其中杂芳基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的五至十元的芳族单环或双环杂环；芳基为六至十元的芳族单环或双环；并且杂环基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的三至十元的非芳族单环或双环杂环；条件是：当Y和R为氢、R₃和R₄为氢或甲基且R₁为甲基时，Ar不是4-甲氧基苯基或4-吡啶基；以及当Y和R为氢、R₃和R₄与其所连接的碳原子一起形成苯环且R₁为甲基时，Ar不是苯基。