[发明专利]新颖的氧杂双哌啶（oxabispidine）化合物以及它们在心律失常治疗中的应用

摘要

本发明提供了式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G具有与说明书中所述相同的含义。其可用于预防和治疗心律不齐，并且特别是房性和室性心律不齐。

主权项

1、式I化合物，其中R¹表示C_1-12烷基(其中烷基任选被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、芳基、Het¹、-N(R^5a)R⁶、-C(O)R^5b、-OR^5c、-C(O)XR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d、-OC(O)N(R^8b)R^5e、-S(O)₂R^9a、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d)或者R¹表示-C(O)XR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d或者-S(O)₂R^9a；R^5a表示H或者C_1-6烷基(其中后述基团任选被一个或者多个选自以下的基团取代：-OH、卤素、氰基、硝基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d)；在此应用时，在各次出现时，R^5b～R^5e独立地表示H、C_1-6烷基(后者任选被一个或者多个选自以下的基团所取代：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、Het²、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d)、芳基或者Het³，或者R^5d或R^5e可以分别与R^8a或R^8b合起来表示C_3-6亚烷基(所述亚烷基任选被O原子中断和/或任选被一个或者多个C_1-3烷基所取代)；R⁶表示H、C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自以下的基团所取代：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d)、芳基、-C(O)R^10a、-C(O)OR^10b或者-C(O)N(H)R^10c或者-S(O)₂R^10d；R^10a、R^10b、R^10c和R^10d独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R^10a表示H；在本文中使用时，在各次出现时，R⁷表示C_1-12烷基(任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C_1-6烷氧基、Het⁴、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d)；R^8a和R^8b独立地表示H、C_1-12烷基、C_1-6烷氧基(后述两个基团任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代：-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het⁵、-D-N(H)C(O)R^11a、-D-S(O)₂R^12a、-D-C(O)R^11b、-D-C(O)OR^12b、-D-C(O)N(R^11c)R^11d，或者R^8a或R^8b可以分别与R^5d或R^5e合起来表示C_3-6亚烷基(所述亚烷基任选被O原子中断和/或任选被一个或者多个C_1-3烷基所取代)；R^11a～R^11d独立地表示H、C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R^11c与R^11d合起来表示C_3-6亚烷基；R^12a和R^12b独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)或者芳基；在此使用时，在各次出现时，D表示直接键或者C_1-6亚烷基；X表示O或者S；在此使用时，在各次出现时，R^9a表示C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d)或者芳基；在此使用时，在各次出现时，R^9b表示H或者C_1-6烷基；在此使用时，在各次出现时，R^9c和R^9d独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het⁶的取代基所取代)、芳基或者Het⁷，或者R^9c表示H；R²表示H、卤素、C_1-6烷基、-OR¹³、-E-N(R¹⁴)R¹⁵或者与R³合起来表示＝O；R³表示H、C_1-6烷基或者与R²合起来表示＝O；R¹³表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het⁸、-C(O)R^16a、-C(O)OR^16b或者-C(O)N(R^17a)R^17b；R¹⁴表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het⁹、-C(O)R^16a、-C(O)OR^16b、S(O)₂R^16c、-[C(O)]_pN(R^17a)R^17b或者-C(NH)NH₂；R¹⁵表示H、C_1-6烷基、-E-芳基或者-C(O)R^16d；在此使用时，在各次出现时，R^16a～R^16d独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自卤素、芳基和Het¹⁰的取代基所取代)、芳基、Het¹¹，或者R^16a和R^16d独立地表示H；在此使用时，在各次出现时，R^17a和R^17b独立地表示H或者C_1-6烷基(任选被一个或者多个选自卤素、芳基和Het¹²的取代基所取代)、芳基、Het¹³，或者合起来表示任选被O原子中断的C_3-6亚烷基；在此使用时，在各次出现时，E表示直接键或者C_1-4亚烷基；p表示为1或者2；Het¹～Het¹³独立地表示含有一个或者多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五元至十二元杂环基团，所述基团任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代：-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^18a)R^18b、-C(O)R^18c、-C(O)OR^18d、-C(O)N(R^18e)R^18f、-N(R^18g)C(O)R^18h、-S(O)₂N(R¹⁸ⁱ)R^18j和-N(R^18k)S(O)₂R^18l；R^18a～R^18l独立地表示C_1-6烷基、芳基或者R^18a～R^18k独立地表示H；A表示直接键、-J-、-J-N(R^19a)-、-J-S(O)₂N(R^19b)-、-J-N(R^19c)S(O)₂-或者-J-O-(在后述四个基团中，-J连接在氧杂双哌啶环的氮原子上)；B表示-Z-{[C(O)]_aC(H)(R^20a)}_b-、-Z-[C(O)]_cN(R^20b)-、-Z-N(R^20c)S(O)₂-、-Z-S(O)₂N(R^20d)-、-Z-S(O)_n、-Z-O-(其中在后述六个基团中，Z连接在带有R²和R³的碳原子上)、-N(R^20e)-Z-、-N(R^20f)S(O)₂-Z-、-S(O)₂N(R^20g)-Z-或者-N(R^20h)C(O)O-Z-(其中在后述四个基团中，Z连接在任选被R⁴取代的苯基或者吡啶基上)；J表示任选被-S(O)_2N(R^19d)-或者-N(R^19e)S(O)₂-所中断和/或任选被一个或者多个选自-OH、卤素和氨基的取代基所取代的C_1-6亚烷基；Z表示直接键或者C_1-4亚烷基，任选被-N(R²⁰ⁱ)S(O)₂-或者S(O)₂N(R^20j)-所中断；a、b和c独立地表示0或者1；n表示为0、1或者2；在此使用时，在各次出现时，R^19a～R^19e独立地表示H或者C_1-6烷基；R^20a表示H或者与苯基或者吡啶基上连接基团B的位置邻位上的单R⁴取代基合起来表示任选被O、S、N(H)或N(C_1-6烷基)中断或者封端的C_2-4亚烷基；R^20b表示H、C_1-6烷基或者与苯基或者吡啶基上连接基团B的位置邻位上的单R⁴取代基合起来表示C_2-4亚烷基；在此使用时，在各次出现时，R^20c～R^20j独立地表示H或者C_1-6烷基；G表示CH或者N；R⁴表示一个或者多个选自以下的任选取代基：-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基(任选端接-N(H)C(O)OR^21a)、C_1-6烷氧基、-N(R^22a)R^22b、-C(O)R^22c、-C(O)OR^22d、-C(O)N(R^22e)R^22f、-N(R^22g)C(O)R^22h、-N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k、-N(R^22m)S(O)₂R^21b、-S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o、-S(O)₂R^21c、-OS(O)₂R^21d和芳基，并且在苯基或者吡啶基上连接基团B的位置邻位上的R⁴取代基可以(i)与R^20a合起来表示任选被O、S或者N(H)或者N(C_1-6烷基)中断或者端接的C_2-4亚烷基，或者(ii)与R^20b合起来表示C_2-4亚烷基；R^21a～R^21d独立地表示C_1-6烷基；R^22a和R^22b独立地表示H、C_1-6烷基或者合起来表示C_3-6亚烷基，从而形成四元至七元含氮环；R^22c～R^22o独立地表示H或者C_1-6烷基；和R⁴¹～R⁴⁶独立地表示H或者C_1-3烷基；除非另有说明，其中各个芳基和芳氧基任选被取代；条件是(a)至少存在一种以下情形(i)R¹表示C_1-12烷基(所述烷基任选被包括至少一个-S(O)₂N(R^9b)R^9c和/或-N(R^9b)S(O)₂R^9d基团的一个或者多个基团取代)，(ii)A表示-J-S(O)₂N(R^19b)-或者-J-N(R^19c)S(O)₂-，(iii)J被-S(O)₂N(R^19d)-或者-N(R^19e)S(O)₂-中断，(iv)B表示-Z-N(R^20c)S(O)₂-、-Z-S(O)₂N(R^20d)-、-N(R^20f)S(O)₂-Z-或者-S(O)₂N(R^20g)-Z-和/或(v)Z被-N(R²⁰ⁱ)S(O)₂-或者-S(O)₂N(R^20j)-中断；(b)当A表示-J-N(R^19a)-、-J-N(R^19c)S(O)₂-或者-J-O-时，那么：(i)J不表示C₁亚烷基或者1，1-C_2-6亚烷基；和(ii)当R²和R³不合起来表示＝O时，B不表示-N(R^20b)-、-N(R^20c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^20f)S(O)₂-Z-或者-N(R^20h)C(O)O-Z-；和(c)当R²表示-OR¹³或者-N(R¹⁴)(R¹⁵)时，那么：(i)A不表示-J-N(R^19a)-、-J-N(R^19c)S(O)₂-或者-J-O-；和(ii)B不表示-N(R^20b)-、-N(R^20c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^20f)S(O)₂-Z-或者-N(R^20h)C(O)O-Z-；或者其药学上可接受的衍生物。