[发明专利]新的氧杂双哌啶化合物及其在治疗心律不齐中的用途

摘要

本发明提供式I的化合物，其中R¹、R²、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G具有如说明书中给出的含义，所述化合物可用于预防和治疗心律不齐，特别是房性和室性心律不齐。

主权项

1.式I的化合物，其中R¹表示C_1-12烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、芳基、Het¹、-C(O)R^5a、-OR^5b、-N(R⁶)R^5c、-C(O)XR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d、-OC(O)N(R^8b)R^5e、-S(O)₂R^9a、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的基团取代)或R¹表示-C(O)XR⁷，-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂R^9a；R^5a～R^5e当在此使用时各自独立地表示H、C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het²、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、芳基或Het³，或R^5d或R^5e分别与R^8a或R^8b一起可表示C_3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基取代)；R⁶表示H、C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、芳基、-C(O)R^10a、-C(O)OR^10b、-C(O)N(R^10c)R^10d或-S(O)₂R^10e；R^10a～R^10e独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R^10a、R^10c或R^10d表示H；R⁷在当在此使用时各自独立地表示C_1-12烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C_1-6烷氧基、Het⁴、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)；R^8a和R^8b独立地表示H、C_1-12烷基、C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het⁵、-D-N(H)C(O)R^11a、-D-S(O)₂R^12a、-D-C(O)R^11b、-D-C(O)OR^12b、-D-C(O)N(R^11c)R^11d，或R^8a或R^8b分别与R^5d或R^5e一起可表示C_3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基取代)；R^11a～R^11d独立地表示H、C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R^11c和R^11d一起表示C_3-6亚烷基；R^12a和R^12b独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；D当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-6亚烷基；X表示O或S；R^9a当在此使用时各自独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)或芳基；R^9b当在此使用时各自独立地表示H或C_1-6烷基；R^9c和R^9d当在此使用时各自独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het⁶的取代基取代)、芳基或Het⁷，或R^9c表示H；R²表示-S(O)₂R^3a、-C(O)OR^3b、-C(O)R^3c、-C(O)N(R^3d)(R^3e)或-S(O)₂N(R^3f)(R^3g)；R^3a～R^3g独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、-E-芳基、-E-Het⁸、-C(O)R^16a、-C(O)OR^16b和-C(O)N(R^16c)R^16d的取代基取代)、芳基或Het⁹，或R^3c和R^3d～R^3g独立地表示H；R^16a～R^16d当在此使用时各自独立地表示H、C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het¹⁰的取代基取代)、芳基、Het¹¹，或R^16c和R^16d一起表示任选被O原子间断的C_3-6亚烷基；E当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-4亚烷基；Het¹～Het¹¹独立地表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五～十二员杂环基，该基团任选被一个或多个选自-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^17a)R^17b、-C(O)R^17c、-C(O)OR^17d、-C(O)N(R^17e)R^17f、-N(R^17g)C(O)R^17h、-S(O)₂N(R¹⁷ⁱ)R^17j和-N(R^17k)S(O)₂R^17l的取代基取代；R^17a～R^17l独立地表示C_1-6烷基、芳基或R^17a～R^17k独立地表示H；A表示任选被-S(O)₂N(R^18a)-或-N(R^18b)S(O)₂-间断和/或任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C_2-6亚烷基；B表示-Z¹-{[C(O)]_aC(H)(R^19a)}_b-、-Z²-[C(O)]_cN(R^19b)-、-Z²-S(O)_n-、-Z²-N(R^18c)S(O)₂-、-Z²-S(O)₂N(R^18d)-或-Z²-O-(在这六个基团中，Z¹或Z²连接携带着R²的氮原子)；Z¹表示直接键或C_1-4亚烷基，其任选被-N(R^18e)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^18f)-间断；Z²当在此使用时各自表示任选被-N(R^18g)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^18h)-间断的C_2-4亚烷基；a、b和c独立地表示0或1；n表示0、1或2；R^18a～R^18h独立地表示H或C_1-6烷基；R^19a表示H，或者，与在苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，R^19a表示任选被O、S或N(R²⁰)间断或结尾的C_2-4亚烷基；R^19b表示H、C_1-6烷基，或者与在苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，R^19b表示C_2-4亚烷基；R²⁰表示H或C_1-6烷基；G表示CH或N；R⁴表示一个或多个选自-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR^21a结尾)、C_1-6烷氧基、-N(R^22a)R^22b、-C(O)R^22c、-C(O)OR^22d、-C(O)N(R^22e)R^22f、-N(R^22g)C(O)R^22h、-N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k、-N(R^22m)S(O)₂R^21b、-S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o、-S(O)₂R^21c、-OS(O)₂R^21d和芳基的任选取代基，且在苯基或吡啶基的基团B所连接位置的邻位上的R⁴取代基可以(i)与R^19a一起表示任选被O、S或N(R^20c)间断或结尾的C_2-4亚烷基，或(ii)与R^19b一起表示C_2-4亚烷基；R^21a～R^21d独立地表示C_1-6烷基；R^22a和R^22b独立地表示H、C_1-6烷基或一起表示C_3-6亚烷基，形成一个四～七员含氮环；R^22c～R^22o独立地表示H或C_1-6烷基；R⁴¹～R⁴⁶独立地表示H或C_1-3烷基；除非另有说明，其中每个芳基和芳氧基是任选取代的；或其药学上可接受的衍生物。