[发明专利]转移素衍生物及其用途

摘要

本发明提供了稳定的具有优良生物活性(抑制癌转移活性、抑制癌生长活性等)的转移素衍生物。通过用特定的修饰基修饰组成转移素的氨基酸，转移素衍生物显示了优于天然转移素的血中稳定性，并且还表现出优良的抑制癌转移活性或者抑制癌生长活性。另外还发现这些转移素衍生物具有抑制促性腺激素分泌的作用、抑制性激素分泌的作用等，这些作用与以往已知的作用完全不同。

主权项

1.下式表示的转移素衍生物(II)，或其盐，其中，V表示下式所示的基团：或者下式所示的基团：n表示0或1；W¹表示N、CH或O(条件是当W¹为N或CH时，n表示1，以及当W¹为O时，n表示0)；W²表示N或CH；Z¹、Z³、Z⁵和Z⁷各自表示氢原子或C_1-3烷基；Z⁴、Z⁶以及Z⁸各自表示氢原子、O或S；R²表示(1)氢原子，或者(2)环状或链状C_1-10烷基，或者(3)由环状烷基和链状烷基组成的C_1-10烷基，或者(4)C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基以及任选取代的芳香族环基的取代基取代；R³表示(1)C_1-8烷基，所述C_1-8烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基，(2)芳烷基，所述芳烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基，(3)C_1-4烷基，所述C_1-4烷基具有碳原子数不超过7的非芳香族环烃基以及任选具有其它取代基，所述非芳香族环烃基具有任选取代的碱性基团，或者(4)C_1-4烷基，所述C_1-4烷基具有碳原子数不超过7的非芳香族杂环基以及任选具有其它取代基，所述非芳香族杂环基具有任选取代的碱性基团；R⁴表示C_1-4烷基，所述C_1-4烷基可任选被选自以下的取代基取代：(1)任选取代的C_6-12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1-7个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的C_8-14芳香族稠环基，(4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3-11个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，以及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；Q¹表示C_1-4烷基，所述C_1-4烷基可任选被选自以下的取代基取代：(1)任选取代的C_6-12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1-7个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的C_8-14芳香族稠环基，(4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3-11个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，以及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；Q²表示(1)CH₂，所述CH₂可以任选被任选取代的C_1-4烷基取代，所述C_1-4烷基具有选自氨基甲酰基和羟基的取代基，(2)NH，所述NH可以任选被任选取代的C_1-4烷基取代，所述C_1-4烷基具有选自氨基甲酰基和羟基的取代基，或者(3)O；Y表示下式所示的基团：-CONH-、-CSNH-、-CH₂NH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COO-、-CSO-或-CH₂CH₂-，它们可以任选被C_1-6烷基取代；和，Z⁹表示氢原子、O或S；和，P和P′可以相同或不同，各自可以通过P与P′，或者P与Q¹结合在一起形成环，和表示：(1)氢原子；(2)与SEQ ID NO：1所示氨基酸序列中的1-48氨基酸序列的C端连续结合或不连续结合的任选氨基酸残基；(3)下式表示的基团：J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(＝Z¹⁰)-(其中，J¹表示(a)氢原子，或者(b)(i)C_1-15酰基、(ii)C_1-15烷基、(iii)C_6-14芳基、(iv)氨基甲酰基、(v)羧基、(vi)亚磺酸基、(vii)脒基、(viii)乙醛酰基或(ix)氨基，这些基团可任选被含有任选取代的环基的取代基取代；J²表示(1)任选被C_1-6烷基取代的NH，(2)任选被C_1-6烷基取代的CH₂，(3)O，或者(4)S；J³至J⁶各表示氢原子或者C_1-3烷基；Q³至Q⁶各表示C_1-4烷基或者氢原子，所述C_1-4烷基任选具有选自下列的取代基：(1)任选取代的C_6-12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1至7个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的C_8-14芳香族稠环基，(4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3至11个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基，(7)任选取代的氨基，(8)任选取代的胍基，(9)任选取代的羟基，(10)任选取代的羧基，(11)任选取代的氨基甲酰基，以及(12)任选取代的巯基；J³与Q³、J⁴与Q⁴、J⁵与Q⁵或者J⁶与Q⁶可以结合在一起，或者J²与Q³、Y¹与Q⁴、Y²与Q⁵或者Y³与Q⁶可以结合在一起，形成环；Y¹至Y³各表示下述所示的基团：-CON(J¹³)-、-CSN(J¹³)-、-C(J¹⁴)N(J¹³)-或者-N(J¹³)CO-(其中，J¹³与J¹⁴各表示氢原子或C_1-3烷基)；和Z¹⁰表示氢原子、O或者S)；(4)下式所示的基团：J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(＝Z¹⁰)-(其中：J¹和J²各具有与上述相同的意义；J⁷至J⁹具有与J³相同的意义；Q⁷至Q⁹具有与Q³相同的意义；Y²与Y³各具有与上述相同的意义；Z¹⁰具有与上述相同的意义；J⁷与Q⁷、J⁸与Q⁸或J⁹与Q⁹可以结合在一起，或者，J²与Q⁷、Y²与Q⁸或Y³与Q⁹可以结合在一起，形成环)；(5)下式所示的基团：J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-(其中：J¹与J²具有与上述相同的意义；J¹⁰和J¹¹具有与J³相同的意义；Q¹⁰和Q¹¹具有与Q³相同的意义；Y³具有与上述相同的意义；Z¹⁰具有与上述相同的意义；J¹⁰与Q¹⁰或者J¹¹与Q¹¹可以结合在一起，或者J²与Q¹⁰或Y³与Q¹¹可以结合在一起，形成环)；(6)下式所示的基团：J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-(其中：J¹与J²具有与上述相同的意义；J¹²具有与J³相同的意义；Q¹²具有与Q³相同的意义；Z¹⁰具有与上述相同的意义；J¹²与Q¹²可以结合在一起，或者J²与Q¹²可以结合在一起，形成环)；或者，(7)下式所示的基团：J¹-(其中：J¹具有与上述相同的意义)(条件是不包括SEQ ID NO：1所示氨基酸序列中由1-54、2-54、3-54、4-54、5-54、6-54、7-54、8-54、9-54、10-54、11-54、12-54、13-54、14-54、15-54、16-54、17-54、18-54、19-54、20-54、21-54、22-54、23-54、24-54、25-54、26-54、27-54、28-54、29-54、30-54、31-54、32-54、33-54、34-54、35-54、36-54、37-54、38-54、39-54、40-54、41-54、42-54、43-54、44-54、45-54、46-54、47-54、48-54或者49-54的氨基酸序列组成的肽)。