[发明专利]吲哚、1H－吲唑、1,2－苯并异噁唑和1,2－苯并异噻唑以及它们的制备和用途

摘要

一般而言，本发明涉及以下领域：烟碱乙酰胆碱受体(nACh受体)的配体、nACh受体的激活以及与特别是脑的烟碱乙酰胆碱受体缺陷或功能障碍有关的病症的治疗。另外，本发明涉及作为α7 nACh受体亚型的配体的新化合物(吲哚和苯并噻唑)、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物以及它们的使用方法。

主权项

1.根据式I、II或III的化合物及其药学可接受的盐：其中X¹至X⁴各自独立地是CH、CR¹或N，其中X¹至X⁴中至多一个是N；X⁵至X⁸各自独立地是CH、CR²或N，其中X⁵至X⁸中至多一个是N；X⁹至X¹²各自独立地是CH、CR³或N，其中X⁹至X¹²中至多一个是N；B是O、S或H₂；Y是O或S；A₁是其中当A₁为下式，m是2或3，且B是O时，则R¹不是H、CH₃或卤素，或者R¹⁰不是H、CH₃或C₂H₅其中当A₁为下式，m是1或2，且B是O时，则R¹不是H或CH₃，或者R⁸不是H、CH₃或C₂H₅A₂是其中当A₂为下式，m是2或3，且B是O时，则R²不是H、CH₃或卤素，或者R¹⁰不是H、CH₃或C₂H₅其中当A₂为下式，m是2，且B是O时，则R²不是H或CH₃，或者R⁸不是H、CH₃或C₂H₅其中当A₂为下式，m是2或3，且B是O时，则R²不是H或CH₃，或者R⁵不是H、CH₃或C₂H₅A₃是其中当A₃为下式，m是2或3，Y是O，且B是O时，则R³不是H、CH₃、卤素、NO₂或NH₂，或者R¹⁰不是H、CH₃或C₂H₅R¹、R²和R³各自独立地是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Si(R¹⁵)₃、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，卤素，CN、NO₂、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、CSNR¹³R¹⁴、COOR¹³、NR¹³COR¹⁴、NR¹³CSR¹⁴、NR¹³CONR¹³R¹⁴、NR¹³CSNR¹³R¹⁴、NR¹³COOR¹⁴、NR¹³CSOR¹⁴、OCONR¹³R¹⁴、OCSNR¹³R¹⁴，Ar，Het，或R¹⁶O-；R⁴至R¹²各自独立地是H，C_1-4-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或它们的组合，C_3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或它们的组合，C_3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或它们的组合，具有3-10个碳原子的环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分和/或烷基部分被卤素、氧代、氰基、羟基、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或它们的组合取代，Ar-烷基，或Het-烷基；R¹³和R¹⁴各自独立地是H，Ar，Ar-烷基，Het，C_1-4-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、一烷基氨基、二烷基氨基、C_3-8-环烷基或它们的组合，具有3-10个碳原子的环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合，C_3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或它们的组合，或C_3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或它们的组合；R¹⁵是C_1-6-烷基；R¹⁶是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，C_4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹³R¹⁴、SH、SR¹³、SOR¹³、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、Ar、Het或它们的组合，Ar，或Het；m是1、2或3；o是1或2；Ar是含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：具有1-8个碳原子的烷基，具有1-8个碳原子的烷氧基，卤素，氨基，氰基，羟基，硝基，具有1-8个碳原子的卤代烷基，具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，具有1-8个碳原子的羟烷基，具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，具有3-8个碳原子的烯氧基，具有1-8个碳原子的一烷基氨基，其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，羧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，酰氨基，酰氧基，具有1-8个碳原子的烷硫基，具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，磺基，磺酰氨基，Het，环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或它们的组合；Ar-烷基是芳基-亚烷基，其中亚烷基部分含有1-4个碳原子且未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代，而芳基部分是以上定义的Ar；且Het是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的具有5-10个环原子的杂环基，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或多次：具有1-8个碳原子的烷基，具有1-8个碳原子的烷氧基，卤素，氨基，氰基，羟基，硝基，具有1-8个碳原子的卤代烷基，具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，具有1-8个碳原子的羟烷基，具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，具有3-8个碳原子的烯氧基，具有1-8个碳原子的一烷基氨基，其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，羧基，烷氧羰基，烷氧羰基甲基，烷基氨基羰基，酰氨基，酰氧基，具有1-8个碳原子的烷硫基，具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，磺基，氧代，磺酰氨基，环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基，其含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基-亚烷基基团，其中芳基部分含有6-10个碳原子，且亚烷基部分含有1-4个碳原子并且未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代，芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代，杂环-烷基基团，其中杂环部分为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，并且烷基部分是含有1-4个碳原子的亚烷基，其中所述杂环-烷基基团未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁶、CSR¹⁶、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代(例如，或它们的组合。