[发明专利]通过三嗪的 4－位未取代的衍生物与环氧乙烷在路易斯酸存在下反应制备具有P2X7抑制活性的5－[4－(2－羟基－乙基)－3,5－二氧－4,5－二氢－3H－[1,2,4]三嗪－2－基]－苯甲酰胺衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种制备通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的方法，其中R⁷是－CH₂－C(R¹⁰R¹¹)－OH，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：氢、苯基、和任选被1－3个卤素取代的(C₁－C₆)烷基、羟基、－CN、(C₁－C₆)烷氧基－、((C₁－C₆)烷基)_n－N－、(C₁－C₆)烷基－(C＝O)－、(C₃－C₈)环烷基－(C＝O)－、5或6－元杂环烷基－(C＝O)－、苯基－(C＝O)－、萘基－(C＝O)－、5－或6－元杂芳基－(C＝O)－、(C₁－C₆)烷基－(C＝O)O－、(C₁－C₆)烷基－O(C＝O)－、(C₃－C₈)环烷基、苯基、萘基、5或6－元杂环烷基、和5－或6－元杂芳基；其中R¹、R²、和R⁴具有如说明书所定义的任意值。其中所述方法包括将通式(II)的化合物与通式(VIII)的化合物在至少一种路易斯酸存在下反应。该化合物可以作为药剂用于治疗包括炎性疾病例如类风湿性关节炎的疾病。同时提供含有小于2.5％的残留有机溶剂的晶体2－氯－N－(1－羟基－环庚基甲基)－5－[4－(2R－羟基－3－甲氧基－丙基)－3，5－二氧－4，5－二氢－3H－[1，2，4]三嗪－2－基]－苯甲酰胺的组合物，和制备该组合物的方法。此外提供结晶2－氯－N－(1－羟基－环庚基甲基)－5－[4－(2R－羟基－3－甲氧基－丙基)－3，5－二氧－4，5－二氢－3H－[1，2，4]三嗪－2－基]－苯甲酰胺的方法。

主权项

1.一种制备通式I的化合物或其药学可接受的盐的方法，其中R¹是(C₁-C₆)烷基，任选被(C₃-C₈)环烷基、苯基、萘基、5或6-元杂环烷基、或5-或6-元杂芳基取代，其中每个所述的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、苯基、萘基、5或6-元杂环烷基、或5-或6-元杂芳基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素、CN-、(C₁-C₆)烷基、HO(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基-NH(C＝O)-、NH₂(C＝O)-、(C₁-C₆)烷氧基、或(C₃-C₈)环烷基的基团所取代；R²是氢、卤素、-CN、或(C₁-C₆)烷基，其中所述(C₁-C₆)烷基任选被1到3个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、-CF₃、CF₃O-、(C₁-C₆)烷基-NH-、[(C₁-C₆)烷基]₂-N-、(C₁-C₆)烷基-S-、(C₁-C₆)烷基-(S＝O)-、(C₁-C₆)烷基-(SO₂)-、(C₁-C₆)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C₁-C₆)烷基-(C＝O)-、和(C₃-C₆)环烷基的基团所取代；其中R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C₁-C₆)烷基、任选被1-3个氟取代的(C₁-C₆)烷基、任选被1-3个氟取代的(C₁-C₆)烷氧基、HO₂C-、(C₁-C₆)烷基-O-(C＝O)-、R⁵R⁶N(O₂S)-、(C₁-C₆)烷基-(O₂S)-NH-、(C₁-C₆)烷基-O₂S-[(C₁-C₆)烷基-N]-、R⁵R⁶N(C＝O)-、R⁵R⁶N(CH₂)_m-、苯基、萘基、(C₃-C₈)环烷基、5-或6-元杂芳基，5或6-元杂环烷基、苯基-O-，萘基-O-，(C₃-C₈)环烷基-O-、5-或6-元杂芳氧基和5或6-元杂环烷基-O-；和R⁷是-CH₂-C(R¹⁰R¹¹)-OH，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：氢、苯基、和任选被1-3个卤素取代的(C₁-C₆)烷基、羟基、-CN、(C₁-C₆)烷氧基-、((C₁-C₆)烷基)_n-N-、(C₁-C₆)烷基-(C＝O)-、(C₃-C₈)环烷基-(C＝O)-、5或6-元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5-或6-元杂芳基-(C＝O)-、(C₁-C₆)烷基-(C＝O)O-、(C₁-C₆)烷基-O(C＝O)-、(C₃-C₈)环烷基、苯基、萘基、5或6-元杂环烷基、和5-或6-元杂芳基；R⁵和R⁶各自独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基、HO-(C₂-C₆)烷基和(C₃-C₈)环烷基，或者R⁵和R⁶可以任选与氮原子连接在一起，形成5或6-元杂环烷基；n是1或2；和m是1或2；其中所述方法包括将通式II的化合物与通式VIII的化合物在至少一种路易斯酸存在下反应。