[发明专利]用于酶抑制的化合物

摘要

含有三元杂环、基于肽的化合物能有效地选择性抑制特异性N端亲核(Ntn)水解酶活性。所述化合物能够不同程度地抑制具有多种活性的Ntn的各种活性。例如，本发明化合物可以选择性抑制20S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性。所述基于肽的化合物包括环氧化物或氮丙啶，并且在N端官能化。所述基于肽的化合物除了具有其它治疗用途以外，还具有抗炎特性和细胞增殖抑制作用。

主权项

1.一种具有下式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：各个A独立选自C＝O、C＝S和SO₂；各个B独立选自C＝O、C＝S和SO₂；D不存在或者为C_1-8烷基；G选自O、NH和N-C_1-6烷基；K不存在或者选自C＝O、C＝S和SO₂；L不存在或者选自C＝O、C＝S和SO₂；M不存在或者为C_1-8烷基；Q不存在或者选自O、NH和N-C_1-6烷基；X选自O、S、NH和N-C_1-6烷基；各个V不存在或者独立选自O、S、NH和N-C_1-6烷基；W不存在或者独立选自O、S、NH和N-C_1-6烷基；Y不存在或者选自O、NH、N-C_1-6烷基、S、SO、SO₂、CHOR¹⁰和CHCO₂R¹⁰；各个Z独立选自O、S、NH和N-C_1-6烷基；R¹、R²、R³和R⁴各自独立选自C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、芳基、C_1-6芳烷基和R¹⁴DVKOC_1-3烷基-，其中至少R¹和R³之一为R¹⁴DVKOC_1-3烷基-；R⁵为N(R⁶)LQR⁷；R⁶选自氢、OH和C_1-6烷基；R⁷是氨基酸的另一条链、氢、保护基、芳基或杂芳基，任何所述基团任选被卤素、羰基、硝基、羟基、芳基、C_1-5烷基取代；或者R⁷选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6芳烷基、C_1-6杂芳烷基、R⁸ZA-C_1-8烷基-、R¹¹Z-C_1-8烷基-、(R⁸O)(R⁹O)P(＝O)O-C_1-8烷基-AZ-C_1-8烷基-、(R⁸O)(R⁹O)P(＝O)O-C_1-8烷基-Z-C_1-8烷基-、R⁸ZA-C_1-8烷基-ZAZ-C_1-8烷基-、杂环基MZAZ-C_1-8烷基-、(R⁸O)(R⁹O)P(＝O)O-C_1-8烷基-、(R¹⁰)₂N-C_1-8烷基-、(R¹⁰)₃N⁺-C_1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R¹¹SO₂C_1-8烷基-和R¹¹SO₂NH；或者R⁶和R⁷一起为C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基、C_1-6烷基-ZA-C_1-6烷基、A-C_1-6烷基-ZA-C_1-6烷基、A-C_1-6烷基-A或者C_1-6烷基-A，优选C_1-2烷基-Y-C_1-2烷基、C_1-2烷基-ZA-C_1-2烷基、A-C_1-2烷基-ZA-C_1-2烷基、A-C_1-3烷基-A或者C_1-4烷基-A，从而形成环；R⁸和R⁹独立选自氢、金属阳离子、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、芳基、杂芳基、C_1-6芳烷基和C_1-6杂芳烷基，或者R⁸和R⁹一起为C_1-6烷基，从而形成环；  各个R¹⁰独立选自氢和C_1-6烷基；R¹¹独立选自氢、OR¹⁰、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C_1-6芳烷基和C_1-6杂芳烷基；R¹⁴选自氢、(R¹⁵O)(R¹⁶O)P(＝O)W-、R¹⁵GB-、杂环基-、(R¹⁷)₂N-、(R¹⁷)₃N⁺-、R¹⁷SO₂GBG-和R¹⁵GBC_1-8烷基-，其中C_1-8烷基部分任选被OH、C_1-8烷基W(任选被卤素取代)、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和C_1-6芳烷基取代；R¹⁵和R¹⁶独立选自氢、金属阳离子、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、芳基、杂芳基、C_1-6芳烷基和C_1-6杂芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶一起为C_1-6烷基，从而形成环；各个R¹⁷独立选自氢、OR¹⁰、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C_1-6芳烷基和C_1-6杂芳烷基；前提条件是当R⁶为H，L为C＝O且Q不存在时，R⁷不为氢、C_1-6烷基或者取代或未取代的芳基或杂芳基；并且选取D、G、V、K和W的条件是没有O-O、N-O、S-N或S-O键。