[发明专利]1－芳基－4－取代的异喹啉

摘要

本发明提供式(I)及式(II)的1－芳基－4－取代的异喹啉类似物，(见图)其中R₁、R₂、R₃、R₈、R₉、A及Ar为如本文所界定。此等化合物为C5a受体的配位体。式(I)及(II)的较佳的化合物可以高亲合性与C5a受体结合且对C5a受体表现出出中性的拮抗或反向激动活性。本发明亦有关在包括此等化合物的药物组合物，以及关在利用此等化合物治疗各种发炎、心血管及免疫为统疾病。此外，本发明提供被标记的1－芳基－4－取代的异喹啉，作为定位C5a受体的探针。

主权项

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R₁选自氧、卤素、氰基、氨基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的(环烷基)烷氧基或任选经取代的杂环烷基；R₂选自-NR₄R₅、-(CR_AR_B)OR₄、-CR_AR_BNR₄R₅、-C(R_A’)＝CR_AR_B或-CR_AR_BQ；R₃代表0至4个取代基，所述的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、任选经取代的氨基烷基、-E-(CR_CR_D)_m-Z或-E-(CR_CR_D)_m-XR_A；R₄为：(i)C₂-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、单-或二-(C₁-C₄烷氨基)C₂-C₄烷基、(3-至7-员杂环烷基)C₀-C₄烷基、芳基C₀-C₄烷基、或(杂芳基)C_0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自R_X、C₂-C₄烷酰基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基(C₁-C₄烷基)、单-或二-C₁-C₄烷氨基(C₁-C₄烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C₀-C₄烷基或XR_y的取代基所取代；或(ii)与R₅结合，从而与R₄及R₅所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自R_X、酮基或W-Z的取代基所取代；R₅为：(i)氢；(ii)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₃-C₇碳环)C₀-C₄烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R₄结合以形成任选经取代的杂环；Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基，其中当R₂为-NR₄R₅时，Ar为任选经取代的杂芳基；R_A、R_A’及R_B，其相同或不同，每次出现时独立地选自(i)氢或羟基、或(ii)烷基、环烷基、或(环烷基)烷基，这些基团各自任选经一个或多个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C_1-6烷氧基、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHS(O)_n(C_1-6烷基)、-S(O)_n(C_1-6烷基)、-S(O)_nNH(C_1-6烷基)、-S(O)_nN(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)或Z的取代基所取代；E为单一共价键、氧、或NR_A；X每次出现时独立地选自-CH₂-、-CHR_B-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)_n-、-NH-、-NR_B-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR_B-、-S(O)_nNH-、-S(O)_nNR_B-、-NHC(＝O)-、-NR_BC(＝O)-、-NHS(O)_n-或-NR_BS(O)_n-；Y及Z每次出现时独立地选自3-至7-员的饱和、不饱和、或芳香族的碳环基或杂环基，这些基团任选经一个或多个独立地选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、-O(C_1-4烷基)、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或-S(O)_n(烷基)的取代基所取代；Q为任选经取代的碳环或任选经取代的杂环基，这些基团为饱和、不饱和、或芳香族的，并包括3至18个编排在1、2、或3个通过键结而呈稠合、螺状或偶合的环中的环原子；m每次出现时独立地选自0至8的整数；以及n每次出现时独立地选自0、1或2的整数。