[发明专利]用作合成NK－1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法

摘要

本发明提供了制备式(I)的吡啶化合物的方法，其中R¹、R²、R³和a如说明书所定义。这些化合物可用作制备药学活性NK－1受体拮抗剂的中间体。

主权项

1.制备式I的甲酰胺吡啶化合物的方法，所述方法包括：(a)使式VI的吡啶盐与式IV的α-氰基-β-芳基丙烯酸酯化合物反应，生成式VII的吡啶鎓两性离子化合物，(b)使该吡啶鎓两性离子化合物与选自POCl₃、PBr₃和(F₃CSO₂)₂O的试剂反应，形成式VIII的氰基吡啶化合物，(c)使式VIII的氰基吡啶化合物与式HNR²R³的胺化合物反应，形成式IX的四取代的吡啶化合物，(d)将式IX的四取代的吡啶化合物在氢化催化剂存在下氢化，形成式X的三取代的吡啶化合物，和(e)水解三取代的吡啶化合物，形成式I的甲酰胺化合物，其中：R¹各自独立地是低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基或烷基氨基；a是0至2的整数；R²是氢、C_3-6环烷基、芳烷基、低级烷基、羟基烷基、-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂-Ar¹、任选取代的N-杂环基)烷基、-C(＝O)R³，其中Ar¹是芳基；R³是氢、C_3-6环烷基、芳烷基或低级烷基；或R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的N-杂环基；或R²和R³一起形成＝C(R⁵)-R⁶-NR⁷R⁸；其中：R⁵是低级烷基或氢；R⁶是亚烷基或键，且R⁷和R⁸各自独立地是氢、C_3-6环烷基、芳烷基或低级烷基；R⁹是低级烷基；X¹是卤素或三氟甲磺酸酯；且X是卤素。