[发明专利]碳硼烷基卟啉及其应用

摘要

本发明涉及低毒性的硼化化合物及其用于肿瘤的治疗、显影和诊断中的方法。更具体地说，本发明涉及低毒性含碳硼烷5，10，15，20－四苯基卟啉化合物，以及其特别是在硼中子俘获治疗(BNCT)和光动力学疗法(PDT)用于治疗脑瘤、头瘤、颈瘤及其周围组织中的肿瘤时的应用方法。本发明还涉及将这些含碳硼烷四苯基卟啉化合物用于肿瘤成像和/或诊断如MRI、SPECT或PET的方法。

主权项

1.一种以下化学式的化合物：其中，Y¹、Y²、Y³和Y⁴独立地在苯环的邻、间、或对位，并且独立地为氢、烃基、环烃基、芳基、烷芳基、芳基烃基或杂芳基，或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR⁵、-SOR⁶、-SO₂R⁶、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酰氧基、-SR⁷、-NR⁸R⁹、或聚环氧烷的亲水基团取代的烃基、环烃基、芳基、烷芳基、芳基烃基或杂芳基；或者是由下式表示的取代基：其中D独立地为Z、氢、或由下式表示的取代基：条件是至少一个D为Z或者由式(3)表示；其中D’独立地为Z、氢、或由下式表示的取代基：条件是当q为0、或当q不为0且D’仅为氢时，则至少一个D为Z，或者当q不为0并且D’由式(4)表示且r为0时，则至少一个D为Z；Y⁵、Y⁶、Y⁷和Y⁸独立地在苯环的邻、间、或对位，并由下式表示：——X^a—(CR^aR^b)_v——Z(5)；W¹、W²、W³、W⁴、W⁵和W⁶是独立地在苯环的邻、间、或对位的亲水基团，并且独立地选自羟基、烷氧基、-C(O)OR⁵、-SOR⁶、-SO₂R⁶、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酰氧基、-SR⁷、-NR⁸R⁹、或聚环氧烷；X^a、X¹、X²、X³和X⁴独立地为氧或硫；R^a、R^b、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自氢和C₁至C₄烷基；Z是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或者至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；n、p、s、t和v独立地为0、或1至20的整数；m独立地为1、2或3；q和r独立地为0、1、2、或3；a、b、c和d独立地为1或2；k、l、u和w独立地为0、1或2；e、f、g、h、i和j独立地为0、或1至5的整数；条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中至少一个为式(2)；加和a+e+k、b+f+l、c+g+u、h+d+w、q+i、r+j中的每一个独立地为1至5的整数；当k、l、u或w中的任何一个不为0时，则Y¹、Y²、Y³和Y⁴中至少一个为式(2)；以及M是两个氢原子；单个的单价金属离子；两个单价金属离子；二价金属离子；三价金属离子；四价金属离子；五价金属离子；六价金属离子；用于放射性同位素介导的放射疗法或可通过单光子发射计算机断层显像(SPECT)或正电子发射断层显像(PET)而成像的放射性金属离子；通过磁共振成像(MRI)可探测的顺磁性金属离子；适于硼中子捕获疗法(BNCT)或光动力学疗法(PDT)的金属离子；或者其结合；其中衍生自一个单价金属离子的卟啉金属络合物由抗衡阳离子来平衡电荷，而衍生自三价、四价、五价、六价金属离子的卟啉金属络合物由适当数目的抗衡阴离子、抗衡二价阴离子、或抗衡三价阴离子来平衡电荷。根据权利要求1所述的化合物，其中，Z选自碳硼烷-C₂HB₉H₁₀或-C₂HB₁₀H₁₀，其中-C₂HB₉H₁₀为巢式邻、间、或对位碳硼烷，而-C₂HB₁₀H₁₀为闭式邻、间、或对位碳硼烷。根据权利要求1所述的化合物，其中，M为钒、锰、铁、钌、锝、铬、铂、钴、镍、铜、锌、锗、铟、锡、钇、金、钡、钨、或钆。根据权利要求1所述的化合物，其中，a、b、c和d为1，而Y¹、Y²、Y³和Y⁴由下式表示根据权利要求4所述的化合物，其中，D为Z，其中Z选自碳硼烷-C₂HB₉H₁₀或-C₂HB₁₀H₁₀，其中-C₂HB₉H₁₀为巢式邻、间、或对位碳硼烷，而-C₂HB₁₀H₁₀为闭式邻、间、或对位碳硼烷。根据权利要求5所述的化合物，其中，M为钒、锰、铁、钌、锝、铬、铂、钴、镍、铜、锌、锗、铟、锡、钇、金、钡、钨、或钆。根据权利要求6所述的化合物，其中，X¹和X²为O；R¹、R²、R³和R⁴为H；n和p为1；以及m为2。根据权利要求7所述的化合物，其中，Y¹、Y²、Y³和Y⁴在每个苯环的间位。根据权利要求8所述的化合物，其中，所述-X²-(CR³R⁴)_P-D取代基在每个苯环的3和5位。根据权利要求8所述的化合物，其中，所述-X²-(CR³R⁴)_P-D取代基在每个苯环的3和4位。根据权利要求9所述的化合物，其中，e、f、g、h、k、l、u和w为0。根据权利要求7所述的化合物，其中，e、f、g和h为1；而k、l、u、和w为0。根据权利要求12所述的化合物，其中，W¹、W²、W³和W⁴独立地为羟基或烷氧基。根据权利要求13所述的化合物，其中，W¹、W²、W³和W⁴独立地为烷氧基。根据权利要求14所述的化合物，其中，所述烷氧基为甲氧基。根据权利要求15所述的化合物，其中，Y¹、Y²、Y³和Y⁴在每个苯环的对位；根据权利要求16所述的化合物，其中，W¹、W²、W³和W⁴在每个苯环的间位。根据权利要求17所述的化合物，其中，所述-X²-(CR³R⁴)_P-D取代基在每个苯环的3和5位。根据权利要求17所述的化合物，其中，所述-X²-(CR³R⁴)_P-D取代基在所述苯环的3和4位。根据权利要求9所述的化合物，其中，k、l、u、和w为1。根据权利要求20所述的化合物，其中，Y⁵、Y⁶、Y⁷和Y⁸在每个苯环的对位。根据权利要求21所述的化合物，其中，-X^a-(CR^aR^b)_v-Z取代基在每个苯环的3和5位。根据权利要求21所述的化合物，其中，所述-X^a-(CR^aR^b)_v-Z取代基在所述苯环的3和4位。根据权利要求22或23所述的化合物，其中，X^a为O；R^a和R^b为H；v为1，且Z选自碳硼烷-C₂HB₉H₁₀或-C₂HB₁₀H₁₀，其中-C₂HB₉H₁₀为巢式邻、间、或对位碳硼烷，而-C₂HB₁₀H₁₀为闭式邻、间、或对位碳硼烷。根据权利要求24所述的化合物，其中，e、f、g和h为0。根据权利要求1所述的化合物，其中，a、b、c和d为2，而Y¹、Y²、Y³和Y⁴由下式表示根据权利要求26所述的化合物，其中，D为Z，并且Z选自碳硼烷-C₂HB₉H₁₀或-C₂HB₁₀H₁₀，其中-C₂HB₉H₁₀为巢式邻、间、或对位碳硼烷，而-C₂HB₁₀H₁₀为闭式邻、间、或对位碳硼烷。根据权利要求27所述的化合物，其中，M为钒、锰、铁、钌、锝、铬、铂、钴、镍、铜、锌、锗、铟、锡、钇、金、钡、钨、或钆。根据权利要求28所述的化合物，其中，X¹和X²为O；R¹、R²、R³和R⁴为H；n和p为1；以及m为2。根据权利要求29所述的化合物，其中，Y¹、Y²、Y³和Y⁴在每个苯环的两个间位。根据权利要求30所述的化合物，其中，所述-X²-(CR³R⁴)_P-D取代基在每个苯环的3和5位。根据权利要求30所述的化合物，其中，所述-X²-(CR³R⁴)_P-D取代基在每个苯环的3和4位。根据权利要求31或32所述的化合物，其中，k、l、u和w为0。根据权利要求33所述的化合物，其中，e、f、g和h为0。根据权利要求4所述的化合物，其中，X¹和X²为O；R¹、R²、R³和R⁴为H；n和p为1；m为2，且D由下式表示根据权利要求35所述的化合物，其中，X³为O，R¹⁰和R¹¹为H，s为1，D’为Z，q为2，且i为0，其中Z选自碳硼烷-C₂HB₉H₁₀或-C₂HB₁₀H₁₀，其中-C₂HB₉H₁₀为巢式邻、间、或对位碳硼烷，而-C₂HB₁₀H₁₀为闭式邻、间、或对位碳硼烷。一种对受治疗者的肿瘤和周围组织成像的方法，包括给予所述受治疗者含根据权利要求1所述化合物的组合物；以及对所述受治疗者成像。一种对受治疗者的肿瘤和周围组织成像的方法，包括给予所述受治疗者含根据权利要求11所述化合物的组合物；以及对所述受治疗者成像。一种对受治疗者的肿瘤和周围组织成像的方法，包括给予所述受治疗者含根据权利要求18所述化合物的组合物；以及对所述受治疗者成像。一种对受治疗者的肿瘤和周围组织成像的方法，包括给予所述受治疗者含根据权利要求25所述化合物的组合物；以及对所述受治疗者成像。一种对受治疗者的肿瘤和周围组织成像的方法，包括给予所述受治疗者含根据权利要求34所述化合物的组合物；以及对所述受治疗者成像。一种对受治疗者中的肿瘤和周围组织成像的方法，包括给予所述受治疗者含根据权利要求36所述化合物的组合物；以及对所述受治疗者成像。根据权利要求37、38、39、40、41、或42所述方法，其中，所述成像是通过选自磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)或者正电子发射断层显像(PET)的方法。一种治疗受治疗者中双模癌症的方法，包括给予所述受治疗者包含根据权利要求1所述化合物的组合物；以及照射所述受治疗者。一种治疗受治疗者中双模癌症的方法，包括给予所述受治疗者包含根据权利要求11所述化合物的组合物；以及照射所述受治疗者。一种治疗受治疗者中双模癌症的方法，包括给予所述受治疗者包含根据权利要求18所述化合物的组合物；以及照射所述受治疗者。一种治疗受治疗者中双模癌症的方法，包括给予所述受治疗者包含根据权利要求25所述化合物的组合物；以及照射所述受治疗者。一种治疗受治疗者中双模癌症的方法，包括给予所述受治疗者包含根据权利要求34所述化合物的组合物；以及照射所述受治疗者。一种治疗受治疗者中双模癌症的方法，包括给予所述受治疗者包含权利要求36所述化合物的组合物；以及照射所述受治疗者。根据权利要求44、45、46、47、48、或49所述的方法，其中，所述照射是通过采用热中子或超热中子、或者红色激光的方法。根据权利要求44所述的方法，其中，所述双模癌症治疗包括硼中子俘获疗法(BNCT)。根据权利要求44所述的方法，其中，所述双模癌症治疗包括光动力学疗法(PDT)。根据权利要求44所述的方法，其中，所述双模癌症治疗使用单光子发射计算机断层显像(SPECT)或正电子发射断层显像(PET)，其中M为SPECT和/或PET可成像的放射性金属离子。根据权利要求44所述的方法，其中，所述双模癌症治疗使用磁共振成像(MRI)，其中M为顺磁性金属离子。根据权利要求1所述的化合物，其中，所述抗衡阴离子为带二价负电荷的卟啉化合物。根据权利要求55所述的化合物，其中，所述带二价负电荷的卟啉化合物为权利要求1所述的化合物，条件是没有M。