[发明专利]调节c－kit活性的氮杂吲哚及其应用

摘要

提供带有7－氮杂吲哚核心结构的化合物，所述化合物对受体蛋白酪氨酸激酶c－kit具有活性、对治疗c－kit－介导的疾病或症状有用的组合物，以及它们的使用方法。进一步提供了c－kit配体的鉴定和设计方法。

主权项

1.一种治疗患有或有风险患有c-Kit介导疾病或病症的对象的方法，包括给所述对象施用有效量的下式的化合物式I其中：R¹和R⁵独立地选自氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)NR¹⁶R¹⁷、-C(X)R²⁰和-NR²²R²³；R³和R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)R²⁰、-C(X)NR¹⁶R¹⁷、-S(O)₂NR¹⁶R¹⁷、-NR²²R²³和-S(O)_nR²¹；R²选自氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳烷基、-C(X)R²⁰、-C(X)NR¹⁶R¹⁷、-S(O)₂NR¹⁶R¹⁷、-NR²²R²³、-S(O)_nR²¹和-X¹-X²-X³-X⁴，其中：X¹选自低碳亚烷基、取代的低碳亚烷基、-C(O)-、-CH₂C(O)-、-C(O)CH₂-、-C(S)-、-CH₂C(S)-、-C(S)CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-和-NR^a-，其中：R^a选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基，但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NR^a-的氮相结合的碳上发生取代；X²选自亚芳基和杂亚芳基；X³选自其中：每一种情形下的R^b都独立地选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基，但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NR^a-的氮相结合的碳上发生取代；和R^c选自亚芳基和取代的亚芳基；和X⁴选自烷基、取代的烷基和其中C²选自芳基和杂芳基；R^d选自卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基和磺酰氨基；和m是在0-2的范围内；R¹⁶和R¹⁷独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基，但前提是氮未连接于烯键的α碳上；任选取代的低碳炔基，但前提是氮未连接于炔键的α碳上；任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；或者R¹⁶和R¹⁷与该氮一起形成任选取代的5-7元杂环或杂芳基环；R²⁰选自羟基、取代的氧基、任选取代的胺、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基，但前提是-C(X)-未连接于烯键的α碳上；任选取代的低碳炔基，但前提是-C(X)-未连接于炔键的α碳上；任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；R²¹选自氢，前提是n＝0；任选取代的低碳烷基、任选取代的胺、任选取代的低碳烯基，但前提是-S(O)_n-未连接于烯键的α碳上；任选取代的低碳炔基，但前提是-S(O)_n-未连接于炔键的α碳上；任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；R²²和R²³独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基，但前提是氮未连接于烯键的α碳上；任选取代的低碳炔基，但前提是氮未连接于炔键的α碳上；任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)R²⁰、-C(X)NR¹⁶R¹⁷和-S(O)₂R²¹；或者R²²和R²³与该氮一起形成任选取代的5-7元杂环或杂芳基环；X选自O或S；和n是0、1、或2；前提是R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢；或其药物学上可容许的盐、前体药物和异构体。