[发明专利]作为神经激肽受体拮抗剂的喹啉衍生物

摘要

本发明涉及本文定义的取代的喹啉－4－羧酸酰肼，含有它们的药物组合物以及它们在治疗由神经激肽－2和/或神经激肽－3(NK－3)受体所介导的疾病中的用途。

主权项

1.一种式(I)化合物：其中：R¹是芳基或杂芳基环，其中芳基是苯基或萘基并且杂芳基是包含1、2、3或4个氮原子和/或氧或硫原子且条件是至多存在两个氮原子的5-元不饱和环，或者是包含1、2或3个氮原子的6-元不饱和环，所述环任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、CF₃、C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基的基团所取代；或者R¹是OR^a、C(O)R^a、COOR^a、S(O)₂R^a、NR^aR^b、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b或具有3到8个环原子的非芳香环，所述环任选地包含双键，并且所述环任选地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子或者包含C(O)、S(O)、S(O)₂、NH或NC_1-4烷基基团，并且所述环还任选地与芳基稠合，并且所述环进一步任选地通过(CH₂)_1-4桥联，以及所述环还任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、NO₂、CN、NH₂、CF₃、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、OR^a和CO₂R^a的基团所取代，其中R^a和R^b独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基和(CH₂)_0-3芳基，任选地被羟基或卤素取代，或者，当R¹是CONR^aR^b或SO₂NR^aR^b时，R^a、R^b和与它们相连的氮原子组成哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、氮丙啶、氮杂环丁烷或氮杂环，任选地被羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基所取代；R²是氢、羟基、卤素或CN；或者R²是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_0-6NR^cR^d、被NR^cR^d取代的C_1-6烷氧基、OC_3-8环烷基、OHet、Het、O杂芳基、杂芳基、O芳基、芳基、(CH₂)_0-4NR^eC(O)R^f、(CH₂)_0-4NR^eC(O)OR^f、(CH₂)_0-4NR^eS(O)₂R^f、SO₂R^c、SO₂NR^cR^d、COOR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^d，任选地被1到8个卤素原子取代，其中R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基和芳基，或者R^c和R^d，与和它们相连的氮原子一起，形成饱和的含氮3-7元杂环，该杂环任选地包含进一步的氮或氧原子并且任选地被NR’R”所取代，其中R’和R”独立地选自氢和C_1-6烷基，或者R^e和R^f连接成为C_2-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_3-6亚炔基基团，任选地被羟基或卤素取代，其中Het如下文所定义；R³是氢或C_1-6烷基；R⁴是氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、芳基或芳基C_1-6烷基，其任选地被羟基、C_1-6烷氧基、CN、NH₂、或1到8个卤素原子所取代；或者R⁴是包含至少一个芳环并且具有5、6、9或10个环原子的片段，所述环原子中1、2、3或4个原子是独立地选自N、O和S的杂原子，所述环系统在任意可取代位置上任选地被1、2或3个选自羟基、卤素、NO₂、CN、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C(O)OC_1-6烷基的基团所取代，所述基团任选地被1到8个卤素原子取代；R⁵是氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、(CH₂)_0-4杂芳基、(CH₂)_0-4Het、C(O)NR^gR^h、S(O)₂NR^gR^h、S(O)₂R^g、C(O)OR^g或C(O)R^g，其中R^g和R^h分别独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、(CH₂)_0-4C_3-8环烷基、(CH₂)_0-4芳基、(CH₂)_0-4杂芳基和(CH₂)_0-4Het，任选地被羟基和1到8个卤素原子所取代；或者R⁴和R⁵，与和它们相连的氮原子一起，形成具有3到10个环原子的单-或二环片段，所述环原子中任选地1、2、3或4个原子为独立地选自N、O和S的杂原子，所述环系统在任意可取代位置上任选地被1、2或3个选自卤素、NO₂、CN、NH₂、氧代基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_1-6烷氧基的基团所取代，所述基团任选地被1到8个卤素原子取代；X和Y独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、CF₃、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C(O)NRⁱR^j、CO₂Rⁱ、(CH₂)_0-4NR^kR^m、SO₂Rⁱ和SO₂NRⁱR^j，任选地被卤素所取代；Rⁱ和R^j独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基和(CH₂)_0-4芳基；R^k和R^m独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、芳基、C(O)R^p、COOR^p和S(O)₂R^p；R^p是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基或(CH₂)_0-4芳基；或其药学上可接受的盐；前提条件是式(I)化合物不是：其中：R¹是芳基或杂芳基环，其中芳基是苯基或萘基并且杂芳基是包含1、2、3或4个氮原子和/或氧或硫原子且条件是至多存在两个氮原子的5-元不饱和环，或者是包含1、2或3个氮原子的6-元不饱和环，所述环任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、CF₃、C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基的基团所取代；R²是羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、NR’R”或C_1-6烷基-NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C_1-4烷基并且其中R’和R”与和它们相连的氮原子一起形成含氮的饱和3-7元杂环，所述杂环任选地包含进一步的氮原子和任选地被上述定义的NR’R”所取代，或者R²是被上述定义的NR’R”所取代的C_1-6烷氧基；R³是氢或C_1-6烷基；R⁴是氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、芳基或芳基C_1-6烷基；R⁵是氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、芳基、芳基C_1-6烷基或C_1-6烷氧基羰基；或者R⁴和R⁵，与和它们相连的氮原子一起，形成C₃-C₁₀单-或二环的饱和环；X和Y独立地选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、CF₃、卤素和C_1-4烷基；或其药学上可接受的盐。