[发明专利]杂环抗病毒化合物

摘要

趋化因子受体拮抗剂，特别是按照式(I)的3，7－二氮杂双环[3.3.0]辛烷化合物，是趋化因子CCR5受体的拮抗剂，其有效用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC。本发明进一步提供治疗用CCR5拮抗剂减轻的疾病的方法。本发明包括药物组合物和使用所述化合物治疗这些疾病的方法。本发明进一步包括制备按照式(I)的化合物的方法。

主权项

1.按照式I的化合物，其中：X1选自由下列各项组成的组：-C(＝O)R3，-S(＝O)2R3和-C(＝O)OR3；X2选自由下列各项组成的组：-C(＝O)R4，-S(＝O)2R4，苄基或-CH2(吡啶-3-基)，所述苄基任选地被卤素或C1-3烷基取代；R1和R2之一是：(i)任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基；(ii)选自由下列各项组成的组的杂芳基：吡啶基，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基和噻唑基，所述杂芳基任选地被1至3个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；并且R1和R2中的另一个是氢；R3选自由下列各项组成的组：(i)任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：(a)C1-10烷基，(b)C1-10杂烷基，(c)C1-6卤代烷基，(d)C1-6烷氧基，(e)C1-6硫代烷基，(f)氨基，(g)C1-6烷基氨基，(h)C1-6二烷基氨基，(g)C1-6酰氨基，(i)氨基甲酰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-C1-6二烷基氨基甲酰基，(j)脲基，(k)硝基，(l)氰基，(m)卤素，(n)C1-6烷基磺酰基，(o)氨磺酰基，N-C1-6烷基氨磺酰基或N，N-C1-6二烷基氨磺酰基，(p)C1-6烷基亚磺酰氨基或任选取代的苯基亚磺酰氨基，(q)任选地取代的苯氧基，(r)任选地取代的杂芳氧基，和，(s)-Y(CH2)nR11，其中R11选自由下列各项组成的组：氰基，-CO2R12，-CONR12R13，-SO2N12R13，-NHSO2R12和-NHSO2NR12R13，(t)CO2R12，(u)C1-6酰氧基，(v)C1-6烷基羰基，和，(w)C1-6卤代烷氧基；(ii)苯基C1-6烷基，其中苯基如以上(i)所述；(iii)选自由下列各项组成的组的杂芳基：吡啶基，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃基和噻吩基，所述杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：C1-10烷基，苯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6硫代烷基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，乙酰基，硝基，氰基，氨基，C1-3烷基氨基，C1-3 二烷基氨基，N-吗啉代，氨磺酰基和卤素，(iv)杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基如上所述，(v)选自由下列各项组成的组的杂环：IIa-f，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑烷基，噁唑烷基，异噻唑烷基，哌嗪基，咪唑啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基和N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，所述杂环任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：C1-6烷基，羟基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，氨基，C1-6 烷基氨基，C1-6二烷基氨基，吡啶基和苯基氨基，并且在与氮键合的碳原子上的两个氢原子可以被氧取代(氧代)，其中：R8是氢，C1-6-烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，苯基-C1-6烷基，C1-3烷氧基-C1-6烷基，嘧啶-2-基，COR9，COCHR15NHR7或SO2R10；R9选自由下列各项组成的组：(i)任选地被一个或两个基团取代的C1-6烷基，所述基团独立地选自由下列各项组成的组：C1-3烷氧基，C1-3酰氧基，羟基，苯基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，氨基羰基吡啶基，其中所述氨基羰基吡啶基可以任选地是N-氧化物和氨基苯甲酰基，其中所述苯基或所述苯甲酰基任选地被1至3个选自由下列各项组成的组的基团取代：氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，羟基，卤素和C1-3烷氧基，(ii)任选地被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自由下列各项组成的组：氨磺酰基，乙酰基氨基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，和C1-6烷氧基，(iii)NH2，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，(iv)C(＝O)NH2，C(＝O)OC1-6烷基，或C(＝O)OH，(v)1H吲哚-3-羰基，(vi)呋喃基，吡啶基，或吡啶基N-氧化物，(vii)N-乙酰基哌啶-4-基，(viii)糠基，(ix)C3-8环烷基，(x)C1-6卤代烷基，(xi)苯基C1-3烷基，和，(xii)C1-6烷氧基；R10选自由下列各项组成的组：(i)C1-6烷基，(ii)C1-3卤代烷基，(iii)C3-8环烷基，和，(iv)NH2，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基；(vi)杂环C1-6烷基，其中杂环如上定义；(vii)氢；(viii)在每种情形中任选地独立地被1至3个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6 硫代烷基，C1-6酰氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6酰氨基，NR14aR14b，氰基，C1-6烷基磺酰基，苯基，N-甲基-甲基-亚磺酰氨基，N-哌啶基，N-吡咯烷基，咪唑基，2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基，氨基甲酰基，C1-6烷氧羰基，和以上R3(i)中定义的任选地取代的苯基；(ix)C3-7环烷基或[3.1.0]双环己基，4-氧代-环己基或3-氧代-环丁基，所述环烷基任选地被1至4个氟、氰基、羟基、C1-3烷基或苯基取代；(x)C1-3烷基-C3-7环烷基，所述环烷基任选地被1至4个氟、C1-3烷基或苯基取代；(xi)NR14aR14b；和，(xii)C(＝O)OR14c；R4选自由下列各项组成的组：(i)选自由下列各项组成的组的芳基：(a)任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：如R3中所述的苯基取代基(i)(a)至(i)(w)，C1-6卤代烷氧基，吡啶基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2，5-二甲基-吡咯烷-1-基，3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基和NR14aR14b，其中R14a和R14b与它们连接的氮一起为(CH2)r或[(CH2)2X3(CH2)2]，-NMe(CH2)2OH；(b)2，3-二氢苯并呋喃-4-基，(c)苯并呋喃-4-基，(d)2，3-二氢苯并呋喃-7-基，(e)喹啉-8-基，(f)1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基，(g)N-乙酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基，(h)N-Boc-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基，(i)1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基，(j)N-Boc-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基，(k)异喹啉-7-基，(l)1H-吲哚-5-基，(m)2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基，和(n)6-氟-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基，和，(o)喹啉-6-基；(ii)苯基C1-6烷基，其中苯基如上所述；(iii)选自由下列各项组成的组的杂芳基：吡啶基，2-氮杂环丁烷-1-基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉-2-基，吲唑，苯并呋喃基，4，5，6，7-四氢-苯并呋喃基，2，4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃基，苯并[b]噻吩基，4，5，6，7-四氢吲唑，1，4，5，6-四氢环戊基吡唑基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基，噌啉-4-基，和噻吩基，所述杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：C1-10烷基，任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：以上关于R3所述的取代基(i)(a)至(i)(w)，苄基，吡啶基，2-甲基-噻唑基，乙酰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，氨基苄基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6硫代烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧羰基，羧基，氨基甲酰基，硝基，氰基，氨磺酰基，-OCH2CO2R14c，-SCH2CO2R14c和卤素；(iv)杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基如上所述；(v)选自由下列各项组成的组的杂环：在以上R3的(v)中所述的IIa-f，呋喃基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，咪唑啉基，N-苄基-吗啉，N-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基，4，5-二氢-吡唑基，和1，2，3，4-四氢异喹啉基，所述杂环任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：C1-6烷基，乙酰基，羟基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基和苯基氨基，并且在与氮键合的碳原子上的两个氢原子可以被氧取代(氧代)；(vi)杂环C1-6烷基，其中杂环如上定义；(vii)氢；(viii)被1至3个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基在每种情形中独立地选自由下列各项组成的组：羟基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6硫代烷基，酰氧基，C1-6酰氨基，NR14aR14b，氰基，C1-6烷基磺酰基，N-甲基-甲基-亚磺酰氨基，苯基，N-哌啶基，N-吡咯烷基，咪唑基，氨基甲酰基和C1-6烷氧羰基；(ix)任选地被1至4个氟、C1-3烷基或苯基取代的C3-7环烷基；(x)任选地被1至4个氟、C1-3烷基或苯基取代的C1-3烷基-C3-7环烷基；和，(xi)NR14aR14b；R5是氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，甲氧基甲基，-CO2R12或CONR12R13；R5a是氢或C1-6烷基；R6独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-10烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-3羟烷基和C1-3烷氧基-C1-3烷基；R7是氢或Boc；R12和R13(i)独立地为氢，C1-6烷基或C1-6杂烷基，或(ii)R12和R13，当两者与氮原子连接时，一起可以是C2-5亚烷基；R14a和R14b(i)独立地为R3，或(ii)与它们连接的氮一起为(CH2)r或[(CH2)2X3(CH2)2]；R14c是氢或C1-6烷基；R15是氢，甲基，异-丙基，异-丁基，仲-丁基，-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2SH，-CH2CH2SMe，-(CH2)sCOR16，其中R16是-OH或-NH2并且s是1或2，-(CH2)t-NH2，其中t是3或4，-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2，-CH2C6H5，-CH2-p-C6H4-OH，(3-二氢吲哚基)亚甲基或(4-咪唑基)亚甲基；X3是-O-，-S(O)p-，NR14c；Y是直接键，-O-，-S-或-NR12-；n是1至6的整数；p是0至2的整数；r是3至6的整数；及其药用盐、水合物、溶剂化物和立体异构体。