[发明专利]作为CCR2受体拮抗剂的巯基咪唑

摘要

本发明涉及式(I)化合物、其N－氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学的异构形成，其中R₁表示氢、C_1－6烷基、C_3－7环烷基、C_1－6烷氧基C_1－6烷基、二(C_1－6烷基)氨基C_1－6烷基、芳基或杂芳基；每个R₂独立地表示卤代基、C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、C_1－6烷硫基、多卤代C_1－6烷基、多卤代C_1－6烷氧基、氰基、氨羰基、氨基、单或二(C_1－4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R₃表示氰基、C(＝O)－O－R₅、C(＝O)－NR_6aR_6b或C(＝O)－R₇；或环系；R₄表示氢或C_1－6烷基；n是1、2、3、4或5；R₁₀表示氢、C_1－6烷基、C_1－6烷基羰基、C_1－6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、－C(＝O)－NH－R₅、－C(＝S)－NH－R₅或－S(＝O)₂－R₅。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其作为CCR2拮抗剂的用途和含有它们的药物组合物。

主权项

1.式(I)化合物其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学的异构形成，其中R₁表示氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、芳基或杂芳基；每个R₂独立地表示卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R₃表示氰基、C(＝O)-O-R₅、C(＝O)-NR_6aR_6b或C(＝O)-R₇；或选自下列的环系：R₄表示氢或C_1-6烷基；R₅表示氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、多卤代C_1-6烷基、任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基C_1-6烷基、芳基或芳基C_1-6烷基；R_6a和R_6b彼此独立地表示氢、C_1-6烷基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C_1-6烷基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷氧基、羰基氨基或羟基C_1-6烷基；或R_6a和R_6b与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或被C_1-6烷基取代的哌嗪基；R₇表示氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基C_1-6烷基、芳基或杂芳基；每个R₈独立地表示氢、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基、羟基C_1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、吗啉基、哌嗪基或硝基；每个R₉独立地表示氢、卤代或C_1-6烷基；R₁₀表示氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-C(＝O)-NH-R₅、-C(＝S)-NH-R₅或-S(＝O)₂-R₅；n是1、2、3、4或5；芳基表示苯基或被一、二、三、四或五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基，杂芳基表示吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，每个所述的杂环基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基、硝基或芳基C_1-6烷基。