[发明专利]生长素释放肽受体的大环调节剂

摘要

本发明提供新的构象限定的大环化合物，所述大环化合物已经被证明是生长素释放肽受体(生长激素促分泌剂GHS－R1a及其亚型、同种型和变体)的选择性调节剂。本文还描述了合成该新化合物的方法。这些化合物用作生长素释放肽受体激动剂，并且用作治疗和预防医疗病症的药物，所述医疗病症包括，但不限于，代谢和/或内分泌病症、胃肠病症、心血管病症、肥胖症和与肥胖有关的病症、中枢神经系统病症、遗传病症、高增生性病症和炎性病症。

主权项

1.式(I)化合物：或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：R₁是氢或氨基酸的侧链，或者R₁和R₂共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代，或者R₁和R₉共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代；R₂是氢或氨基酸的侧链，或者R₁和R₂共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代，或者R₂和R₉共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代；R₃是氢或氨基酸侧链，或者R₃和R₄共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代，或者R₃和R₇或R₃和R₁₁共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代；R₄是氢或氨基酸侧链，或者R₄和R₃共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代，或者R₄和R₇或R₄和R₁₁共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代；R₅和R₆各自独立地是氢或氨基酸侧链，或者R₅和R₆共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R₈取代；R₇是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基，或者R₃和R₇或R₄和R₇共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被R₈取代；R₈在3、4、5、6、7或8元环结构上取代了一个或多个氢原子，并且独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，或者，在取代两个相邻原子上的氢原子时R₈是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳或取代的稠合杂芳基环；X是O、NR₉或N(R₁₀)₂⁺；其中R₉是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R₁₀是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R₉和R₁共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6和7元环，其中所述环任选被上面定义的R₈取代；Z₁是O或NR₁₁，其中R₁₁是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R₃和R₁₁共同或者R₄和R₁₁共同形成在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被上面定义的R₈取代；Z₂是O或NR₁₂，其中R₁₂是氢、低级烷基或取代的低级烷基；M、n和p各自独立地是0、1或2；T是式IV的二价基团：-U-(CH₂)_d-W-Y-Z-(CH₂)_e-(IV)其中d和e各自独立地是0、1、2、3、4或5；Y和Z是各自任选存在的；U是-CR₂₁R₂₂-或-C(＝O)-并且是键合到式I的X上的；W、Y和Z各自独立地选自-O-、-NR₂₃-、-S-、-SO-、-SO₂-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO₂-NH-、-NH-SO₂-、-CR₂₄R₂₅-、具有Z或E构型的-CH＝CH-、-C≡C-和下面所示的环结构：或其中G₁和G₂各自独立地是共价键或者选自下列的二价基团：-O-，-NR₃₉-、-S-、-SO-、-SO₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NH-C(＝O)-、-SO₂-NH-、-NH-SO₂-、-CR₄₀R₄₁-、具有Z或E构型的-CH＝CH-和-C≡C-；其中G₁与基团U最近地键合，其中除非另有说明，否则环中的任何碳原子优选地被N替换，条件是所述环不能含有多于4个的N原子；K₁、K₂、K₃、K₄和K₅各自独立地是O、NR₄₂或S，其中R₄₂如下面所定义；R₂₁和R₂₂各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R₂₁和R₂₂共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R₈取代；R₂₃、R₃₉和R₄₂独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基和亚磺酰氨基；R₂₄和R₂₅独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、R_AA，其中R_AA是氨基酸侧链，或者R₂₄和R₂₅共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环；或者R₂₄或R₂₅中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R₂₄和R₂₅键合的碳原子也键合到另外的杂原子上时；R₂₆、R₃₁、R₃₅和R₃₈是各自任选存在的，而当其存在时，在指定的环上取代一个或多个氢原子，并且各自独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基R₂₇是任选存在的，并且当其存在时，在指定的环上取代一个或多个氢原子，并且各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基；R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₆和R₃₇是各自任选存在的，并且，当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，任选存在两个基团，而当其存在时，其各自取代环上的一个氢原子，或者当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，环上的一个或两个氢原子被其取代，并且取代基各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基，以及，只有当存在双键时，卤素；并且R₄₀和R₄₁各自独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基，如上面所定义的R_AA，或者R₄₀和R₄₁共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R₈取代，或者R₄₀和R₄₁中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R₄₀和R₄₁键合的碳原也键合到另外的杂原子上的时候；条件是T不是包括标准氨基酸在内的氨基酸残基、二肽片段、三肽片段或高级肽片段。