[发明专利]抑制PDZ－结构域相互作用的小分子

摘要

新化合物具有一般通式(I)或(III)，已经发现它们可有效抑制PDZ结构域相互作用，且特别是MAGIs中PDZ结构域与致癌(肿瘤抑制)蛋白PTEN的相互作用和Dishevelled(Dv1)蛋白中的PDZ结构域与其它蛋白，诸如Frizzled(Fz)蛋白之间的相互作用。本发明还包括使用这样的化合物用于筛选和研究蛋白质的组合文库、阵列和方法。本发明的化合物在某些超表达Dishevelled蛋白(Dv1)的细胞系中产生编程性细胞死亡，从而抑制Wnt信号传导。

主权项

1.具有如下通式的化合物及其水合物和盐，及其标记的衍生物：或其中：n为0、1或2；X₁为NH、N(CH₃)、CH₂、CH(CH₃)、C(CH₃)₂、O、S、S(O)或SO₂；R₀选自下列基团组成的组：C₁-C₃烷基、环丙基、卤素、OR₅和S(O)_mR₅，其中m为0、1或2；R₁和R₂独立地选自C₂-C₈链烯基、苯基环丙基、苯基丙烯基、R₆-X₂-C(R₈)(R₈)-R₇-、R₆-X₂-N(R₈)-R₇-和R₁₀X₃R₇-组成的组；R₃和R₄独立为氢、甲基或乙基；R₅为甲基或乙基；R₆选自氢、C₁-C₁₀烷基、芳基、W、Y、NH₂、NHCONR₃R₄、NHCOOR₃和NHSO₂R₉组成的组；R₇选自下列基团组成的组：直接键；带有1-10个碳原子的烷基；芳基；-(NH)_p(CH₂CH₂O)_q(NH)_p-，其中p为0或1且q为1-4的整数；和W；R₈选自下列基团组成的组：H、Y、OH、-NHCONR₃R₄；-NHCOOR₃；-NHSO₂R₉、-(CH₂)_rCO₂R₃；和(CH₂)_rCONR₃R₄，其中r为1-3的整数；R₉为芳基或C₁-C₆烷基；R₁₀选自C₁-C₁₀烷基、芳基和W；X₂选自直接键、-NH-、-N(CH₃)-、-NCONR₃R₄、-NCOOR₃和-NSO₂R₉组成的组；X₃选自O、S、SO和SO₂；W为饱和碳环或杂环基；Y选自COOH、COOR₃、CONR₃R₄、CONHSO₂R₅、羟甲基、-CH₂COOH、CH₂CONR₃R₄和5-四唑基组成的组。