[发明专利]人类胰高血糖素样肽－1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途

摘要

本发明提供新的人类胰高血糖素样肽－1(GLP－1)受体调节剂，其具有类似于或优于天然GLP－1肽的生物活性，并且因此对治疗或预防与GLP活性有关的疾病或病症是有用的。进一步地，本发明提供新的经化学上修饰的肽，其不仅在II型糖尿病患者中刺激胰岛素分泌，而且产生了其他有益的促胰岛素响应。这些合成肽GLP－1受体调节剂对于蛋白水解性裂解显示出提高的稳定性，这使得它们成为口服或肠胃外给药的理想候选治疗剂。本发明的肽在糖尿病的效应模型中显示出合乎需要的药代动力学性质以及合乎需要的效力。

主权项

1.  一种分离了的多肽，其包含具有式I的序列(SEQ ID NO：1)的多肽：X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-X_aa10-X_aa11                            I其中，X_aa1为天然或非天然存在的包含咪唑的氨基酸；其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选地被一或多个烷基基团取代；其中所述氨基酸任选地具有游离的氨基基团，该基团任选地被烷基、酰基、苯甲酰基、L-乳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、芳基烷基氨甲酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基或杂芳基磺酰基取代；以及其中当所述游离的氨基基团不存在时，X_aa1为其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选被一或多个烷基基团取代的组氨酸的脱-氨基酸；X_aa2为天然或非天然存在的且选自D-丙氨酸、α-氨基-异丁酸(Aib)、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸、α-甲基-(L)-脯氨酸、2-甲基哌啶-2-羧酸及异缬氨酸的氨基酸；X_aa3为天然或非天然存在的且具有(1)包含羧酸的氨基酸侧链或(2)咪唑侧链的氨基酸，并且其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选地被一或多个烷基基团取代；X_aa4为甘氨酸；X_aa5为天然或非天然存在的且选自(L)-苏氨酸及(L)-正缬氨酸的氨基酸；并且其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选地被一或多个烷基基团取代；X_aa6为天然或非天然存在的氨基酸且其具有二取代的具两个侧链的α碳；其中所述两个侧链中至少一个具有芳环且所述两个链中至少一个具有烷基基团；以及其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选被一或多个烷基基团或一或多个卤素基团取代。X_aa7为天然或非天然存在的且具有被羟基基团取代的氨基酸侧链的氨基酸；以及其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选被一或多个烷基基团取代；X_aa8为天然或非天然存在的且选自L-丝氨酸及L-组氨酸的氨基酸；以及其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选被一或多个烷基基团取代；X_aa9为天然或非天然存在的且具有包含羧酸的氨基酸侧链的氨基酸；以及其中所述氨基酸的一或多个碳原子任选被一或多个烷基基团取代；X_aa10为天然或非天然存在的式II的氨基酸：式II其中R₄选自氢、烷基及卤素；其中R₃与R₆每个独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基及烷氧基；其中所述氨基酸的β-碳近侧的苯基环另外任选地被烷基或卤素取代；以及其中所述氨基酸的β-碳远侧的苯基环另外任选地被卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基及烷氧基取代；X_aa11为天然或非天然存在的式IVa的氨基酸：式IVa其中所述氨基酸的C-端羰基碳连接到氮从而形成羧酰胺(NH₂)；其中R_4a选自氢、烷基及卤素；其中R_3a与R_6a每个独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基及烷氧基；其中R₇选自氢、甲基、及乙基；以及其中X₁、X₂、X₃及X₄每个为C或N，且条件是X₁、X₂、X₃及X₄中至少一个为N；其中所述氨基酸的β-碳近侧的苯基环另外任选地被烷基或卤素取代；以及其中所述氨基酸的β-碳远侧的苯基环另外任选地被卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基及烷氧基取代。