[发明专利]制备苯氧基苯甲酰胺化合物的方法

摘要

制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：a)式(II)化合物与：i)式(III)经X²亲核性芳香取代进行反应，以及ii)式(IV)化合物进行例如亲核性芳香取代反应；b)如有需要，将X¹转化为羧酸；和c)将该羧基偶联至适宜的杂环胺上；其中的所有的变化方式如说明书所述。

主权项

1.用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：a)式(II)化合物：其中为羧基或其前体，X²为F和X³选自F、Br和OH；i)在适宜的溶剂中，采用适宜的碱，与式(III)化合物进行X2的亲核性芳香取代反应，其中X同其在式(I)中的定义，和R¹选自甲基、甲氧甲基和羟甲基(或它们的受保护型式)；和ii)在适宜的溶剂中，采用适宜的碱，与式(IV)化合物进行亲核性芳香取代反应，或者当X³为Br时，在适Ullman醚反应的条件下，其中R²、R³、m和n的定义如其在式(I)中的定义，和当X³为F或Br时X⁴为OH，和当X³为OH时X⁴为离去基团；b)如有需要，将X¹转化为羧酸；和c)将该羧基偶联至式(V)化合物上；和随后如有必要：i)将式(I)化合物转化另一种式(I)化合物；ii)在R¹为受保护型式的羟甲基的情况下，脱去保护基；iii)形成前药；和/或iv)形成可药用盐；其中式(I)化合物：R¹为羟甲基、甲氧甲基或甲氧基；X为甲基或乙基；R²选自-C(O)NR⁴R⁵、-SO₂NR⁴R⁵、-S(O)_pR⁴和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R⁶的取代基在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH₂-基团可任选地-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁷的取代基取代；R³选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R⁴选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR⁵、-SO₂R⁵、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R⁷的基团取代)和-C(O)NR⁵R⁵的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R⁷的基团取代)和HET-2；R⁵是氢或(1-4C)烷基；R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；R⁶独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)_p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；或者，当HET-1是2-吡啶基时，R⁶为羧基；R⁷选自-OR⁵、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR⁴R⁵、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)_pR⁵；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁸的取代基取代；或HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)₂基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R⁸的取代基取代；或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH₂-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基和R³的取代基取代；R⁸选自-OR⁵、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR⁴R⁵、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)_pR⁵；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；和n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。