[发明专利]作为激酶抑制剂的杂环取代的二芳基脲衍生物

摘要

本发明涉及式I的杂环取代的二芳基脲衍生物、式I的化合物作为一种或多种激酶的抑制剂的应用、式I的化合物用于制备药物组合物的应用和包括给患者施用所述药物组合物的治疗方法。

主权项

1.式I的杂环取代的二芳基脲衍生物，其中Ar¹，Ar²彼此独立地选自包含5至14个碳原子的不饱和或芳族的环状烃和包含2至10个碳原子以及一个或多个，优选1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，R⁴独立地选自式(X-Ar³)_α-(R¹⁰)_r的残基，其中Ar³独立地选自Ar¹和/或Ar²所给出的含义，α是0、1或2，R¹⁰独立地选自R⁸和R⁹所给出的含义，r是0、1、2、3、4或5；z是0、1、2、3、4或5，R⁷是一种通过氮原子被直接结合到Ar¹上的含氮杂环部分，所述的含氮杂环部分独立地选自Het¹、Het²和Het³，其中Het¹是包含5、6或7个环原子的不饱和或芳族杂环残基，其中所述的环原子包含1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子，其中所述的不饱和或芳族杂环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R¹³、＝O、＝S、＝N-R¹⁴、Hal、NO₂、CN、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵COR¹⁶、NR¹⁵CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁶SO₂A、COR¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、S(O)_uA和OOCR¹⁵的取代基所取代，Het²是包含3至10个碳原子、1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和、不饱和或芳族二环残基，其中所述的二环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R¹³、＝O、＝S、＝N-R¹⁴、Hal、NO₂、CN、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵COR¹⁶、NR¹⁵CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁶SO₂A、COR¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、S(O)_uA和OOCR¹⁵的取代基所取代，Het³是包含2至6个碳原子、1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和单环残基，其中所述的单环残基被一个或多个选自＝O、＝S、＝N-R¹⁴的取代基所取代，并且任选地被一个或多个选自A、R¹³、Hal、NO₂、CN、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵COR¹⁶、NR¹⁵CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁶SO₂A、COR¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、S(O)_uA和OOCR¹⁵的取代基所取代，R⁸和R⁹独立地选自H、A、包含3至7个碳原子的环烷基、Hal、CH₂Hal、CH(Hal)₂、C(Hal)₃、NO₂、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nNR¹¹R¹²、(CH₂)_nO(CH₂)_kNR¹¹R¹²、(CH₂)_nNR¹¹(CH₂)_kNR¹¹R¹²、(CH₂)_nO(CH₂)_kOR¹¹、(CH₂)_nNR¹¹(CH₂)_kOR¹²、(CH₂)_nCOOR¹³、(CH₂)_nCOR¹³、(CH₂)_nCONR¹¹R¹²、(CH₂)_nNR¹¹COR¹³、(CH₂)_nNR¹¹CONR¹¹R¹²、(CH₂)_nNR¹¹SO₂A、(CH₂)_nSO₂NR¹¹R¹²、(CH₂)_nS(O)_uNR¹¹R¹²、(CH₂)_nS(O)_uR¹³、(CH₂)_nOC(O)R¹³、(CH₂)_nCOR¹³、(CH₂)_nSR¹¹、CH＝N-OA、CH₂CH＝N-OA、(CH₂)_nNHOA、(CH₂)_nCH＝N-R¹¹、(CH₂)_nOC(O)NR¹¹R¹²、(CH₂)_nNR¹¹COOR¹³、(CH₂)_nN(R¹¹)CH₂CH₂OR¹³、(CH₂)_nN(R¹¹)CH₂CH₂OCF₃、(CH₂)_nN(R¹¹)C(R¹³)HCOOR¹²、(CH₂)_nN(R¹¹)C(R¹³)HCOR¹¹、(CH₂)_nN(R¹¹)CH₂CH₂N(R¹²)CH₂COOR¹¹、(CH₂)_nN(R¹¹)CH₂CH₂NR¹¹R¹²、CH＝CHCOOR¹³，CH＝CHCH₂NR¹¹R¹²、CH＝CHCH₂NR¹¹R¹²、CH＝CHCH₂OR¹³、(CH₂)_nN(COOR¹³)COOR¹⁴、(CH₂)_nN(CONH₂)COOR¹³、(CH₂)_nN(CONH₂)CONH₂、(CH₂)_nN(CH₂COOR¹³)COOR¹⁴、(CH₂)_nN(CH₂CONH₂)COOR¹³、(CH₂)_nN(CH₂CONH₂)CONH₂、(CH₂)_nCHR¹³COR¹⁴、(CH₂)_nCHR¹³COOR¹⁴、(CH₂)_nCHR¹³CH₂OR¹⁴、(CH₂)_nOCN(CH₂)_nNCO、Het⁹、OHet⁹、N(R¹¹)Het⁹、(CR⁵R⁶)_kHet⁹、O(CR⁵R⁶)_kHet⁹、N(R¹¹)(CR⁵R⁶)_kHet⁹、(CR⁵R⁶)_kNR¹¹R¹²、(CR⁵R⁶)_kOR¹³，O(CR⁵R⁶)_kNR¹¹R¹²、NR¹¹(CR⁵R⁶)_kNR¹¹R¹²、O(CR⁵R⁶)_kR¹³、NR¹¹(CR⁵R⁶)_kR¹³、O(CR⁵R⁶)_kOR¹³、NR¹¹(CR⁵R⁶)_kOR¹³，其中R⁵，R⁶在各种情况中彼此独立地选自H和A，R¹¹，R¹²独立地选自H、A、(CH₂)_mAr⁷和(CH₂)_mHet⁹，或者位于NR¹¹R¹²中，R¹¹和R¹²和其与之结合的N-原子一起形成一种任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子的5-、6-或7-元杂环；其中所述的杂环残基任选地被一个或多个选自A、R¹³、＝O、＝S和＝N-R¹⁴的取代基所取代，R¹³，R¹⁴独立地选自H、Hal、A、(CH₂)_mAr⁸和(CH₂)_mHet⁹，A选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和杂环基，优选地选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar⁷，Ar⁸彼此独立地选自包含5至12个并优选地包含5至10个碳原子的芳族烃残基，其任选地被一个或多个选自A、Hal、NO₂、CN、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵COR¹⁶、NR¹⁵CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁶SO₂A、COR¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、S(O)_uA和OOCR¹⁵的取代基所取代，Het⁹是饱和、不饱和或芳族杂环残基，其优选地包含1至3个杂原子，更优选地包含1或2个杂原子，所述的杂原子优选地选自N、O和S，更优选地选自N和O；其中所述的杂环残基任选地被一个或多个选自A、R¹³、＝O、＝S、＝N-R¹⁴、Hal、NO₂、CN、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵COR¹⁶、NR¹⁵CONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁶SO₂A、COR¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、S(O)_uA和OOCR¹⁵的取代基所取代，R¹⁵，R¹⁶独立地选自H、A和(CH₂)_mAr⁶，其中Ar⁶是一种5-或6-元芳族烃，其任选地被一个或多个选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH₂和CF₃的取代基所取代，k、n和m彼此独立地是0、1、2、3、4或5，X表示键或者是(CR¹¹R¹²)_h或(CHR¹¹)_h-Q’-(CHR¹²)_i，其中Q’选自O、S、N-R¹⁵、(CHal₂)_j、(O-CHR¹⁸)_j、(CHR¹⁸-O)_j、CR¹⁸＝CR¹⁹、(O-CHR¹⁸CHR¹⁹)_j、(CHR¹⁸CHR¹⁹-O)_j、C＝O、C＝S、C＝NR¹⁵、CH(OR¹⁵)、C(OR¹⁵)(OR²⁰)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R¹⁵)、N(R¹⁵)C(＝O)、OC(＝O)N(R¹⁵)、N(R¹⁵)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR¹⁵、OC(O)NR¹⁵、NR¹⁵C(O)O、S＝O、SO₂、SO₂NR¹⁵和NR¹⁵SO₂，其中h、i彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，j是1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR²¹、C(R²²)-NO₂、C(R²²)-CN和C(CN)₂，其中R²¹独立地选自R¹³、R¹⁴所给出的含义，R²²独立地选自R¹¹、R¹²所给出的含义，g是1、2或3，优选地是1或2，p是0、1、2、3、4或5，q是0、1、2、3或4，优选地是0、1或2，u是0、1、2或3，优选地是0、1或2，且Hal独立地选自F、Cl、Br和I；以及其可药用的衍生物、盐和溶剂化物。