[发明专利]治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷

摘要

本发明是RNA－依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的氟化吡咯并[2，3－d]嘧啶核苷化合物。这些化合物是RNA－依赖性RNA病毒复制的抑制剂并且可用于治疗RNA－依赖性RNA病毒病毒感染。特别地，它们可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂，用作HCV复制的抑制剂的前体，和/或用于治疗丙型肝炎病毒感染。本发明还描述了含有单独此类氟化吡咯并[2，3－d]嘧啶核苷化合物或与其它对抗RNA－依赖性RNA病毒感染，特别是HCV感染的活性剂组合的该化合物的药物组合物。还公开了使用本发明的氟化吡咯并[2，3－d]嘧啶核苷抑制RNA－依赖性RNA病毒聚合酶，抑制RNA－依赖性RNA病毒复制，和/或治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的方法。

主权项

1、结构式I的核苷化合物及其药学上可接受的盐；其中R¹是氢或者氟；R²是氟或者羟基；R³是氢，C_1-16烷基羰基，C_2-18烯基羰基，C_1-10烷氧基羰基，C_3-6环烷基羰基，C_3-6环烷氧基羰基，或以下结构式的氨基酰基残基；R⁴是氢，C_1-10烷基羰基，磷酰基或其环状前药酯，二磷酰基，三磷酰基，C_2-18烯基羰基，C_1-10烷氧基羰基，C_3-6环烷基羰基，C_3-6环烷氧基羰基，CH₂O(C＝O)C_1-4烷基，CH(C_1-4烷基)O(C＝O)C_1-4烷基或以下结构式的氨基酰基残基；以下结构式的残基R⁵是氨基或者羟基；R⁶是氢，氨基或者氟；R⁷是氢，C_1-5烷基或苯基C_0-2烷基；和R⁸是氢，C_1-4烷基，C_1-4酰基，苯甲酰基。C_1-4烷基氨基羰基，苯基C_0-2烷基氨基羰基，C_1-4烷基磺酰基或苯基C_0-2烷基磺酰基；R⁹是氢，C_1-5烷基，苯基或苯甲基，其中烷基未取代或被一个选自羟基，甲氧基，氨基，羧基，氨甲酰基，胍基，巯基，甲硫基，1H-咪唑啉基和1H-吲哚-3-基的取代基取代并且其中苯基和苯甲基未取代或被一个或两个独立选自卤素，羟基和甲氧基的取代基取代；R¹⁰是氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，苯基或苯甲基，其中烷基和环烷基未取代或被一个至3个独立选自卤素，羟基，羧基，C_1-4烷氧基的取代基取代并且其中苯基和苯甲基未取代或被一个至三个独立选自卤素，羟基，氰基，C_1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；Ar是未取代的苯基或被一个至3个独立地选自卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氰基，硝基，氨基，羧基，三氟甲基，C_1-4烷基氨基，二(C_1-4烷基)氨基，C_1-4烷基羰基，C_1-4烷基羰基氧基和C_1-4烷氧基羰基；条件是当R¹，R³，R⁴，和R⁶是氢并且R²是羟基时，R⁵不是氨基。