[发明专利]喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)化学化合物或其药物可接受盐，其具有B－Raf抑制活性，并因此因其抗癌活性而可用于治疗人体或动物体的方法中。本发明还涉及制造所述化学化合物的方法，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们在制造药物中的用途，所述药物可用于在温血动物如人体内产生抗癌作用。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药物可接受盐：其中：环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R⁶的基团取代；R¹是碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、N-(C_1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷氧基)氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R⁷-或杂环基-R⁸-；其中R¹可任选在碳上被一个或多个R⁹取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R¹⁰的基团取代；n选自0-4；其中R¹的值可相同或不同；R²选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R¹¹-或杂环基-R¹²-；其中R²可任选在碳上被一个或多个R¹³取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R¹⁴的基团取代；X是NR¹⁵或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个独立选自CR¹⁶或N；R³和R¹⁶独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R¹⁷-或杂环基-R¹⁸-；其中R³和R¹⁶相互独立地可任选在碳上被一个或多个R¹⁹取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R²⁰的基团取代；R⁴、R⁵和R¹⁵独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、碳环基、杂环基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基；其中R⁴、R⁵和R¹⁵相互独立地可任选在碳上被一个或多个R²¹取代；式(I)的-NR⁵-和-CR³-之间的键是(i)单键，其中R⁵如上定义，或(ii)双键，其中R⁵不存在；R⁹、R¹³、R¹⁹和R²¹独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R²²-或杂环基-R²³-；其中R⁹，R¹³，R¹⁹和R²¹相互独立地可任选在碳上被一个或多个R²⁴取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R²⁵的基团取代；R⁷、R⁸、R¹¹、R¹²、R¹⁷、R¹⁸、R²²和R²³独立选自直接键、-O-、-N(R²⁶)-、-C(O)-、-N(R²⁷)C(O)-、-C(O)N(R²⁸)-、-S(O)_s-、-SO₂N(R²⁹)-或-N(R³⁰)SO₂-；其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰是氢、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基，s是0-2；R⁶、R¹⁰、R¹⁴、R²⁰和R²⁵独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R²⁴选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。