[发明专利]双环杂芳基PDE4B抑制剂

摘要

描述了对PDE4具有活性的化合物。也描述了用X射线晶体学确定的PDE4B晶体结构，应用PDE4B晶体和结构信息来鉴定分子支架、开发与PDE4B结合和调节PDE4B的配体以及根据已知的配体鉴定出改进的配体。

主权项

1.化合物，具有下列化学结构：其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，其中：k选自-CR⁶R⁷R¹⁹、-C(Z)R⁸、-C(Z)NR¹²R¹³、-S(O)₂NR¹²R¹³和-S(O)₂R¹⁴；Z是O、S或NR⁹；t是N或CH；y是N或CH，条件是t和y不都是N；u、v、w和x中的一个是C-A，u、v、w和x中的其它是CH；A具有选自下列的结构：R⁶和R⁷独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；R⁸，在各种情况下，独立地选自-OR⁹；任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R⁸是烯基时，其烯基碳均不与C(Z)结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R⁸是炔基时，其炔基碳均不与C(Z)结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；R⁹，在各种情况下，独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R⁹是烯基时，其烯基碳均不与O、N或S结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R⁹是炔基时，其炔基碳均不与O、N或S结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；R¹⁰和R¹¹，在各种情况下，独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R¹⁰和/或R¹¹是烯基时，其烯基碳均不与氮结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R¹⁰和/或R¹¹是炔基时，其炔基碳均不与氮结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳烷基；-C(Z)R⁸；-C(Z)NR¹²R¹³；-S(O)₂NR¹²R¹³和-S(O)₂R¹⁴；或R¹⁰和R¹¹连同它们与之连接的氮共同形成5-7元的任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳环；R¹²和R¹³，在各种情况下，独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R¹²和/或R¹³是烯基时，其烯基碳均不与氮结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R¹²和/或R¹³是炔基时，其炔基碳均不与氮结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；或R¹²和R¹³连同它们与之连接的氮共同形成5-7元的任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳环；R¹⁴，在各种情况下，独立地选自任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R¹⁴是烯基时，其烯基碳均不与-S(O)₂-结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R¹⁴是炔基时，其炔基碳均不与-S(O)₂-结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；R¹⁵，在各种情况下，独立地选自任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R¹⁵是烯基时，其烯基碳均不与氧结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R¹⁵是炔基时，其炔基碳均不与氧结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳烷基；-C(Z)R⁸和-C(Z)NR¹²R¹³；或每一R¹⁵连同与之连接的氧，结合形成与苯环稠合的5-7元任选取代的杂环烷基环；R¹⁶选自任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R¹⁶是烯基时，其烯基碳均不与氧结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R¹⁶是炔基时，其炔基碳均不与氧结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳烷基；-C(Z)R⁸和-C(Z)NR¹²R¹³；R¹⁷选自任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当R¹⁷是烯基时，其烯基碳均不与N、O或S结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当R¹⁷是炔基时，其炔基碳均不与N、O或S结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；R¹⁸选自任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基；任选取代的低碳炔基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳烷基；-C(Z)R⁸；-OR⁹；-SR⁹；-NR¹⁰R¹¹；-C(Z)NR¹²R¹³；-S(O)₂NR¹²R¹³和-S(O)₂R¹⁴；R¹⁹选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；然而，条件是，所述化合物不是