[发明专利]苯甲酰胺化合物

摘要

本发明涉及式(I)苯甲酰胺化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c、R²、R³、R⁴、m和n具有本文中定义的任何含义；制备它们的方法，含它们的药用组合物以及它们在制备药物中的应用，所述药物作为抗增殖剂用于预防或治疗对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制敏感的肿瘤或其它增殖性疾病。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1a选自氢、氨基、硝基、(1-3C)烷基、N-(1-3C)烷基氨基、N，N-二-(1-3C)烷基氨基、苯基或哌嗪基；并且其中：(i)如果R1a为N-(1-3C)烷基氨基或N，N-二-(1-3C)烷基氨基，则(1-3C)烷基部分任选由羟基或(1-3C)烷氧基取代；(ii)如果R1a为苯基，其任选由卤代、氨基、N-(1-3)烷基氨基或N，N-二-(1-3C)烷基氨基取代；和(iii)如果R1a为哌嗪基，其任选由卤代、氨基、(1-3C)烷基、N-(1-3)烷基氨基或N，N-二-(1-3C)烷基氨基取代；R1b选自：(i)氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基、(3-6C)环烯基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[(3-6C)环烷基]氨基、N，N-二-[(3-6C)环烷基]氨基、N-[(3-6C)环烷基(1-6C)烷基]氨基、N，N-二-[(3-6C)环烷基(1-6C)烷基]氨基、N-[(3-6C)环烷基]-N-[(1-6C)烷基]氨基、N-[(3-6C)环烷基(1-6C)烷基]-N-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷酰基]氨基、N-[(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基]氨基、N，N-二-[(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基]氨基、N-[(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基]-N-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、与碳相连的杂环基或其中杂环基部分与烷基以碳相连的杂环基-(1-6C)烷基；或(ii)亚式II的基团： R7R8N-[CRaRb]a-X1-[CRcRd]b- (II)其中：X1选自直接键、-O-或-C(O)-；整数a为0、1、2、3或4，条件是，如果X1为-O-，整数a至少为1；整数b为0、1、2、3或4；每次出现的Ra、Rb、Rc和Rd基团独立选自氢、卤代、羟基或(1-4C)烷基；R7和R8独立选自氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、卤代(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、(3-6C)环烯基、(3-6C)环烯基(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂环基；杂环基-(1-6C)烷基，其中杂环基部分与烷基以碳连接，且或者选自取代的或未取代的噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或吲哚基，或者选自下列特殊取代基之一：1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基和1-甲基-1H-咪唑-4-基；亚式III的基团： R9R10N-[CReRf]c-X2-[CRgRh]d- (III)其中：X2选自直接键、-O-或-C(O)-；整数c为1、2或3；整数d为0、1、2或3；每次出现的Re、Rf、Rg和Rh基团独立选自氢、卤代、羟基或(1-4C)烷基；R9和R10独立选自氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、卤代(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，或者R9和R10与它们连接的氮原子结合在一起，以形成4-、5-、6-或7元非芳族杂环，所述杂环除了含与R9和R10相连接的氮原子，还任选包含一个或二个其它的选自N、O或S的杂原子，并且其中所述杂环由羟基、卤代、(1-4C)烷基、氨甲酰基或-[CH2]e-NR11R12(其中整数e为0、1或2，以及R11和R12独立选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-6C)烷基)任选取代；或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起，以形成4-10元杂环，所述杂环除了含与R7和R8相连接的氮原子之外，还任选包含一个或二个另外的氮原子；或(iii)亚式IV的基团： Q1-X3-Y1- (IV)其中：Y1为直接键或-[CR13R14]x-，在此整数x为1-4，以及R13和R14独立选自氢、卤代和(1-4C)烷基；X3选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-，条件是，如果X3为-C(O)-，则Y1不为直接键，和Q1选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基、(3-6C)环烯基(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，或者R15R16N-(1-6C)烷基(其中R15和R16 各自独立选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基或(3-6C)环烯基(1-6C)烷基)；以及其中在R1b取代基中的任何杂环基环(除了那些以上已清楚地描述的特殊取代基，例如当R9和R10相连时形成的杂环基环外)，在碳上由一个或多个(例如1、2或3个)可相同或不同的Z1取代基任选取代，所述Z1取代基选自：(a)卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷酰氧基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、卤代(1-6C)烷基、N-[(1-6C)烷基]氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，(b)亚式V的基团： R17R18N-[CRiRj]f-X4-[CRkRl]g- (V)其中X4选自直接键、-O-或-C(O)-；整数f为0、1、2或3，条件是，如果X4为-O-，整数f至少为1；整数g为0、1或2；每次出现的Ri、Rj、Rk和Rl基团独立选自氢、卤代、羟基或(1-4C)烷基；R17和R18各自独立选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基或(3-6C)环烯基(1-6C)烷基；或(c)亚式VI的基团： Q2-X5-Y2- (VI)其中：Y2为直接键或-[CR19R20]y-，其中整数y为1-4，以及R19和R20独立选自氢、卤代和(1-4C)烷基；X5选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-；和Q2选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基、(3-6C)环烯基(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、R21R22N-(1-6C)烷基(其中R21和R22各自独立选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基或(3-6C)环烯基(1-6C)烷基)；以及其中如果在R1b取代基中的任何杂环基含未取代的氮原子，则除了在以上定义中清楚地描述的任何特殊取代基(例如当R9和R10与它们连接的氮原子一起相连形成杂环时)外，所述氮原子可由一个或多个(例如1、2或3个)可相同或不同的Z2取代基任选取代，所述Z2取代基选自：(a)三氟甲基、羧基、氨甲酰基、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、卤代(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基；或(b)式VII的基团： R23R24N-[CRmRn]h- (VII)其中整数h为0、1、2或3；每次出现的Rm和Rn基团独立选自氢、卤代、羟基或(1-4C)烷基；R23和R24各自独立选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基或(3-6C)环烯基(1-6C)烷基；或(c)式VIII的基团： Q3-X6-Y3- (VIII)其中Y3为直接键或-[CR25R26]z-，其中z为1-4，以及R25和R26独立选自氢、卤代和(1-4C)烷基；如果Y3为-[CR23R24]z-，X6选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-，和如果Y3为直接键，X6选自-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-和-OC(O)-；和Q3选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基或R27R28N-(1-6C)烷基(其中R27和R28各自独立选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、(3-6C)环烯基或(3-6C)环烯基(1-6C)烷基)；以及其中在Z1或Z2取代基中的任何杂环基任选带有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，其可相同或不同，选自卤代、氰基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、卤代(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷酰氧基、N-[(1-6C)烷基]氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基；以及其中在R1b取代基(包含任选取代基Z1和Z2)中的任何非芳族杂环基任选携带1或2个氧代取代基；以及其中在R1b取代基(包含任选取代基Z1和Z2)中的任何烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、环烷基或环烯基，除了以上清楚地描述的特殊取代基外，由一个或多个(例如1、2或3个)Z3 取代基取代任选，所述取代基可相同或不同，选自卤代、氰基、巯基、(1-6C)烷氧基、三氟甲基或-NR29R30，其中每一R29和R30独立选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基；以及其中在R1b取代基(包含任选取代基Z1和Z2)中的任何芳基，由一个或多个(例如1、2或3个)Z4取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基、N-[(1-6C)烷基]氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、氨甲酰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基；R1c选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-3C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷酰基、(1-3C)烷酰氧基、N-(1-3C)烷基氨基、N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基、(1-3C)烷酰基氨基、N-(1-3C)烷基氨甲酰基、N，N-二-(1-3C)烷基氨甲酰基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基、(1-3C)烷基磺酰基、(1-3C)烷氧基羰基、N-(1-3C)烷基氨磺酰基和N，N-二-(1-3C)烷基氨磺酰基；条件是，R1a、R1b和R1c中至少一个为氢；m为0、1、2、3或4；R2为卤代；n为0、1、2、3或4；R3选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-3C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷酰基、(1-3C)烷酰氧基、N-(1-3C)烷基氨基、N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基、(1-3C)烷酰基氨基、N-(1-3C)烷基氨甲酰基、N，N-二(1-3C)烷基氨甲酰基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基、(1-3C)烷基磺酰基、(1-3C)烷氧基羰基、N-(1-3C)烷基氨磺酰基和N，N-二-(1-3C)烷基氨磺酰基；和R4为氨基或羟基。