[发明专利]3－芳基氨基吡啶衍生物

摘要

本发明提供新颖的取代的3－芳基氨基吡啶化合物(I)，其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药化合物，其中W、R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13、R14如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，可用于治疗过度增殖性疾病如癌症、心瓣再狭窄和炎症等。本发明还公开了这些化合物在治疗哺乳动物特别是人中过度增殖性疾病的用途及含有这些化合物的药物组合物。

主权项

1.通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药，通式(II)式中：R₁、R₂、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR₃、-NR₄C(O)OR₆、-OC(O)R₃、-NR₄S(O)_jR₆、-S(O)_jNR₃R₄、-S(O)_jNR₄C(O)R₃、-C(O)NR₄S(O)_jR₆、S(O)_jR₆、-NR₄C(O)R₃、-C(O)NR₃R₄、-NR₅C(O)NR₃R₄、-NR₅C(NCN)NR₃R₄、-NR₃R₄和C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、-S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-S(O)_j(CR₄R₅)_m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR₄R₅)_m-芳基、-NR₄(CR₄R₅)_m-芳基、-O(CR₄R₅)_m-杂芳基、-NR₄(CR₄R₅)_m、杂芳基、-O(CR₄R₅)_m-杂环基、-NR₄(CR₄R₅)_m-杂环基和以1至5个氟原子取代的-S(C₁-C₂烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；R₃选自氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；或者是未取代的或被1至5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氧、卤素、硝基、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、叠氮基、NR’SO₂R”“、SO₂NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR”“、S(O)R““、SO₂R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R₄选自氢或C₁-C₆烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或者R₃和R₄可与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；R₅选自氢或C₁-C₆烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或R₄和R₅可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；R₆选自三氟甲基、以及C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；R’、R”和R独立地选自氢、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、芳基和芳基烷基；R””选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烯基、芳基和芳基烷基；W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至5个取代基ZR₁₅取代；或者W是-C(O)OR₁₅、-C(O)NR₄R₁₅、-C(O)NR₄OR₁₅、-C(O)(C₃-C₁₀环烷基)、-C(O)(杂环基)、S(O)_jNR₄R₁₅、S(O)_jNR₄OR₁₅、-S(O)_jNR₄C(O)R₁₅、-C(O)NR₄S(O)_jR₆、-C(O)NR₄NR₄R₁₅、-C(O)C(O)R₁₅、-C(O)CR′R″C(O)R₁₅、-NR′R″、-NR’C(O)R′、-NR’S(O)_jR′、-NRC(O)NR′R″、NR’S(O)_jNR′R″或-C(O)NR₄NR₄C(O)R₁₅；并且当W是C(O)OH时，R₁、R₂、R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR₄C(O)OR₆、-OC(O)R₃、-NR₄S(O)_jR₆、-S(O)_jNR₃R₄、-S(O)_jNR₄C(O)R₃、-C(O)NR₄S(O)_jR₆、S(O)_jR₆、-NR₄C(O)R₃、-NR₅C(O)NR₃R₄、-NR₅C(NCN)NR₃R₄和C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、-S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-S(O)_j(CR₄R₅)_m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR₄R₅)_m-芳基、-NR₄(CR₄R₅)_m-芳基、-O(CR₄R₅)_m-杂芳基、-NR₄(CR₄R₅)_m、杂芳基、-O(CR₄R₅)_m-杂环基和-NR₄(CR₄R₅)_m-杂环基和被1至5个氟原子取代的-S-C₁-C₂烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；-NR₃₃R₄₄、C(O)NR₃R₄₄、或者OR₃₃，其中R₃₃选自氢、CF₃、CHF₂、CH₂F、C₂-C₁₀烷基、C_2-10烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的，R₄₄选自氢、CF₃、CHF₂、CH₂F和C₂-C₆烷基；Z是键、NR₁₆、O、NR₁₆SO₂或S；R₁₅独立地选自氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；R₁₆选自氢或C₁-C₁₀烷基；或者R₁₅和R₁₆一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成4至10元环，所述环是取代或未取代的；X是N或N→O；m是0、1、2、3、4或5；以及j是1或2；条件是不包括3-(4-甲氧基-苯基氨基)-异烟酸、3-苯基氨基-异烟酸甲酯、2，3，6-三氟-5-苯基氨基-异烟酸和3-氧-3-(3-苯基氨基-吡啶-4-基)-丙酸甲酯。