[发明专利]大环喹唑啉衍生物及其作为MTKI的用途有效
| 申请号： | 200580042043.5 | 申请日： | 2005-12-08 |
| 公开（公告）号： | CN101072781A | 公开（公告）日： | 2007-11-14 |
| 发明（设计）人： | E·J·E·弗里恩;M·威廉斯;P·滕霍尔特;A·帕帕尼科斯;W·C·J·恩布雷克茨;P·H·斯托克;V·S·庞塞勒特 | 申请（专利权）人： | 詹森药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D498/08 | 分类号： | C07D498/08;A61K31/529;A61P35/00;C07D273/00;C07D239/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 刘健;李连涛 |
| 地址： | 比利时*** | 国省代码： | 比利时;BE |
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| 摘要： | 本发明涉及式(I)的激酶抑制剂，其N－氧化物形式、可药用异构形式，其中Z表示NH，并且其它取代基如权利要求书中所定义。 | ||
| 搜索关键词： | 大环喹唑啉 衍生物 及其 作为 mtki 用途 | ||
【主权项】：
1.下式化合物![]()
其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C2-9链烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR22-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、C1-2烷基-CO-Het21-CO-或-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2表示直接键、C1-2烷基、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或NR12-C1-2烷基-；R1表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5、Het1或二羟基硼烷；R3表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-，或者R3表示被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或者R4表示被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷氧基：羟基-、卤素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-羟基-或Het2-；R7表示氢、羟基-C1-4烷基-或C1-4烷基；R8表示C3-6环烷基；Het6-羰基-；Het7-氨基羰基-；Het8；Het9-氧基羰基-；Het10-磺酰基-；C1-4烷氧羰基；单或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺酰基-取代的单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任选被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或R8表示被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷基磺酰基-、NR25R26、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、羟基-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het11；R9表示氢或C1-4烷基-；R10表示Het4或被C1-4烷基磺酰基-取代的C1-4烷基-；R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示氢、C1-4烷基-、C1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C1-6烷氧羰基-；R13表示氢、Het14C1-4烷基、任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基或者R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；R14和R15各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16和R17各自独立地表示氢、C1-4烷基或被羟基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或苯基取代的C1-4烷基；或者R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R18表示氢或任选被羟基或苯基取代的C1-4烷基；R19表示氢或C1-4烷基；R20表示氢或C1-4烷基；R21表示氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或者R21表示任选被羟基、嘧啶基、二甲胺或C1-4烷氧基取代的单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；R22表示氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R23表示任选被羟基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；当R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基时，R23还可表示氢；R25和R26各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R27和R28各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；或对于那些式(I)化合物，其中Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或被NR27R28-C1-4烷基取代的硫代吗啉基的杂环，所述R27和R28各自独立地表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R29和R30各自独立地表示氢、氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自NR31R32、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；R31和R32各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R33表示氢或C1-4烷基；R34表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R35表示氢或C1-4烷基；R36表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R37和R38各自独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、Het12或被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基-、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R39和R40各自独立地表示氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C)-4烷基)氨基磺酰基-、或被一个或多个选自NR31R32、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het1表示噻唑基或2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基，其中所述Het1任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自下列的取代基取代：氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中所述Het2任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氨基、NR29R30、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或任选被一个或多个选自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基的杂环，其中所述Het2任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：任选被一个或多个选自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het3表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中所述Het3任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基-、氨基、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、氨基-C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR35R36、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被C1-4烷氧基-或羟基取代的C1-4烷氧基-；或者Het3表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het3被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：NR35R36、C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-或任选被C1-4烷氧基-或羟基取代的C1-4烷氧基-；Het4表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het4被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基-磺酰基-C1-4烷基-、任选被C1-4烷氧基-或羟基取代的C1-4烷氧基-；Het5表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het5任选被羟基、氨基、单或二(C1-4烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，Het6和Het7各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het8表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中所述Het8任选被下列取代基取代：氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，或任选被一个或多个选自氨基、单或二(C1-4烷基)氨基-、NR33R34、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het8表示选自呋喃基、哌啶基或哌嗪基的杂环，其中所述Het8被下列取代基取代：氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，或被一个或多个选自NR33R34、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het9和Het10各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het11表示2-咪唑烷酮基-或![]()
Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het12任选被一个或可能两个或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基的杂环；Het14和Het15各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het14和Het15任选被一个或可能两个或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；Het16表示选自哌啶基或吡咯烷基的杂环；Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基，优选吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het21表示吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het22表示吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Het23和Het25各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het23任选被一个或可能两个或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het24表示吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Ar4、Ar5或Ar6各自独立地表示任选被硝基、氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代的苯基，优选地，Ar4或Ar5各自独立地表示任选被氰基取代的苯基；进一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；Het1表示任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；R13表示任选被苯基取代的C1-4烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；或R4表示被至少一个选自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷氧基；其中R8表示Het7-氨基羰基-；Het9-氧基羰基-；Het10-磺酰基-；C1-4烷氧羰基；单或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺酰基-取代的单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任选被一个或多个选自C1-4烷基磺酰基、羟基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或R8表示被一个或多个选自羟基C1-4烷基磺酰基-、NR25R26、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het11的取代基取代的C1-4烷基；Het13表示任选被苯基取代的C1-6烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；特别是吗啉基-C1-4烷基；且Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或硫代吗啉基的杂环，所述Het2被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：被一个或多个选自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het2表示任选被下列取代基取代的1，1-二氧代硫代吗啉基：任选被一个或多个选自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任选被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任选被一个或多个选自羟基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基。
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