[发明专利]喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有在说明书中限定的任何含义；它们的制备方法、含有它们的药用组合物及它们在制备药物中的用途，所述药物用于治疗细胞增殖性疾病或治疗与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病。

主权项

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中X¹为O或N(R⁷)，其中R⁷为氢或(1-8C)烷基；P为0、1、2或3；每个R¹基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：Q¹-X²-其中X²为直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、OC(R⁸)₂和N(R⁸)C(R⁸)₂，其中每个R⁸为氢或(1-8C)烷基，及Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R¹取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X³-R⁹其中X³为直接键或选自O和N（R¹⁰)，其中R¹⁰为氢或(1-8C)烷基，和R⁹为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′,N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N,N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：-X⁴-Q²其中X⁴为直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹为氢或(1-8C)烷基，和Q²为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中在R¹上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，且其中在R¹取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，且其中在R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，且其中在R¹取代基中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CO、CH(OR¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、N(R¹²)CON(R¹²)、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹²为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R¹²)时，R¹²也可以为(2-6C)烷酰基；q为0、1或2；每个R²基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；R³为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；R⁴为氢、羟基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：-X⁵-R¹³其中X⁵为直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴为氢或(1-8C)烷基，R¹³为氢、(1-8C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；或R³和R⁴与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；R⁵为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：-X⁶-R¹⁵其中X⁶为直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶为氢或(1-8C)烷基，和R¹⁵为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；环A为6-元单环或10-元二环芳环或5-或6-元单环或9-或10-元二环杂芳环，所述杂芳环含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子；r为0、1、2或3；和每个R⁶基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X⁷-R¹⁷其中X⁷为直接键或选自O和N(R¹⁸)，其中R¹⁸为氢或(1-8C)烷基，和R¹⁷为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′′N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：-X⁸-Q³其中X⁸为直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁹)、CO、CH(OR¹⁹)、CON(R¹⁹)、N(R¹⁹)CO、N(R¹⁹)CON(R¹⁹)、SO₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)SO₂、C(R¹⁹)₂O、C(R¹⁹)₂S和C(R¹⁹)₂N(R¹⁹)，其中每个R¹⁹为氢或(1-8C)烷基，Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者两个R⁶基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述二价基团选自OC(R²⁰)₂O、OC(R²⁰)₂C(R²⁰)₂O、OC(R²⁰)₂C(R²⁰)₂、C(R²⁰)₂OC(R²⁰)₂、C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂、C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂、OC(R²⁰)₂N(R²¹)、N(R²¹)C(R²⁰)₂N(R²¹)、N(R²¹)C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂、N(R²¹)C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂C(R²⁰)₂、OC(R²⁰)₂C(R²⁰)₂N(R²¹)、C(R²⁰)₂N(R²¹)C(R²⁰)₂、CO.N(R²⁰)C(R²⁰)₂、N(R²⁰)CO.C(R²⁰)₂、N(R²¹)C(R²⁰)₂CO、CO.N(R²⁰)CO、N(R²¹)N(R²⁰)CO、N(R²⁰)CO.N(R²⁰)、O.CO.N(R²⁰)、O.CO.C(R²⁰)₂和CO.OC(R²⁰)₂，其中每个R²⁰为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，且其中R²¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，且其中在R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X⁹-R²²其中X⁹为直接键或选自O和N(R²³)，其中R²³为氢或(1-8C)烷基，和R²²为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：-X¹⁰-Q⁴其中X¹⁰为直接键或选自O、CO和N(R²⁴)，其中R²⁴为氢或(1-8C)烷基，和Q⁴为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中在R⁶基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，且其中在R⁶基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，且其中在R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，且其中在R⁶基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO₂、N(R²⁵)、N(R²⁵)CO、CON(R²⁵)、N(R²⁵)CON(R²⁵)、CO、CH(OR²⁵)、N(R²⁵)SO₂、SO₂N(R²⁵)、CH＝CH和C≡C，其中R²⁵为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R²⁵)时，R²⁵也可以为(2-6C)烷酰基。