[发明专利]2,4(4,6)嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物其N－氧化物、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Z¹与Z²代表NH；Y代表－C_3－9烷基－、－C_3－9烯基－、C_1－5烷基－NR⁶－C_1－5烷基－、－C_1－5烷基－NR⁷－CO－C_1－5烷基－、－C_1－6烷基－CO－NH－、－C_1－6烷基－NH－CO－、－C_1－2烷基－CO－Het¹⁰－CO－、－C_1－3烷基－NH－CO－Het³－、－Het⁴－C_1－3烷基－CO－NH－C_1－3烷基－、－C_1－2烷基－NH－CO－L¹－NH－、－NH－CO－L²－NH－、－C_1－2烷基－CO－NH－L³－CO－、－C_1－2烷基－NH－CO－L¹－NH－CO－C_1－3烷基－、－C_1－2烷基－CO－NH－L³－CO－NH－C_1－3烷基－、－C_1－2烷基－NR¹¹－CH₂－CO－NH－C_1－3烷基－、Het⁵－CO－C_1－2烷基－、－C_1－5烷基－CO－NH－C_1－3烷基－CO－NH－、－C_1－5烷基－NR¹³－CO－C_1－3烷基－NH－、－C_1－3烷基－NH－CO－Het²⁷－CO－或C_1－3烷基－CO－Het²⁸－CO－NH－；X¹代表直接键、O、－O－C_1－2烷基－、－CO－C_1－2烷基－、－NR¹⁶－C_1－2烷基－、－CO－NR¹⁷－、－Het²³－C_1－2烷基－或－C_1－2烷基－；X²代表直接键、O、－O－C_1－2烷基－、－CO－C_1－2烷基－、－NR¹⁸－C_1－2烷基－、－CO－NR¹⁹－、－Het²⁴－C_1－2烷基－或－C_1－2烷基－；R¹与R⁵分别独立代表氢、卤素、C_1－6烷氧基－或被Het¹或C_1－4烷氧基取代的C_1－6烷氧基－；R²与R⁴分别独立代表氢或卤素；R³代表氢或硝基；R⁶、R⁷、R¹³、R¹⁷与R¹⁹代表氢；R¹¹代表氢或C_1－4烷基；R¹⁶与R¹⁸代表氢、C_1－4烷基或Het¹⁷－C_1－4烷基－；L¹、L²与L³分别独立代表C_1－8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：苯基、甲硫基、氰基、多卤C_1－4烷基－苯基－、C_1－4烷氧基－、吡啶基、单－或二(C_1－4烷基)－氨基－或C_3－6环烷基；Het¹、Het²、Het¹⁷分别独立代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het³、Het⁴

主权项

1.具有式(I)的化合物 其N-氧化物、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中 Z¹与Z²分别独立代表NR²²；特别是，Z¹与Z²代表NH； Y代表-C_3-9烷基-；-C_3-9烯基-；-C_3-9炔基-；-C_3-7烷基-CO-NH-， 其任选被下列基团取代：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、C_1-4烷基硫、C_1-4烷基亚砜、C_1-4烷基 硫或C_1-4烷氧基羰基氨基-；-C_3-7烯基-CO-NH-，其任选被下列基团取 代：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨 基磺酰基、C_1-4烷基硫、C_1-4烷基亚砜、C_1-4烷基硫或C_1-4烷氧基羰基 氨基-；-C_3-7炔基-CO-NH-，其任选被下列基团取代：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、C_1-4烷基硫、 C_1-4烷基亚砜、C_1-4烷基硫或C_1-4烷氧基羰基氨基-；-C_1-5烷基-氧基-C_1-5烷基-、C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-、-C_1-6烷基-CO-NH-、-C_1-6烷基-NH-CO-、-C_1-3烷基-NH-CS-Het⁹-、-C_1-3烷 基-NH-CO-Het³-、-C_1-2烷基-CO-Het¹⁰-CO-、-Het⁴-C_1-3烷基-CO-NH- C_1-3烷基-、-C_1-7烷基-CO-、-C_1-6烷基-CO-C_1-6烷基-、-C_1-2烷基-NH- CO-L¹-NH-、-NH-CO-L²-NH-、-C_1-2烷基-CO-NH-L³-CO-、-C_1-2烷基 -NH-CO-L¹-NH-CO-C_1-3烷基-、-C_1-2烷基-NH-CO-L¹-NH-CO-、-CO- NH-L²-CO-、-C_1-2烷基-CO-NH-L³-CO-NH-C_1-3烷基-、-C_1-2烷基-CO- NH-L³-CO-NH-、-C_1-2烷基-CO-NR¹⁰-C_1-3烷基-CO-、-C_1-2烷基-NR¹¹- CH₂-CO-NH-C_1-3烷基-、-NR¹²-CO-C_1-3烷基-NH-、Het⁵-CO-C_1-2烷基-、 -C_1-5烷基-CO-NH-C_1-3烷基-CO-NH-、-C_1-5烷基-NR¹³-CO-C_1-3烷基- NH-、-Het⁶-CO-Het⁷、-Het⁸-NH-C_1-3烷基-CO-NH-、-C_1-3烷基-NH- CO-Het³²-CO-或C_1-3烷基-CO-Het³³-CO-NH-； X¹代表直接键、O、-O-C_1-2烷基-、CO、-CO-C_1-2烷基-、NR¹⁶、 -NR¹⁶-C_1-2烷基-、-CO-NR¹⁷-、-Het²³-、-Het²³-C_1-2烷基-、-O-N＝CH- 或-C_1-2烷基-； X²代表直接键、O、-O-C_1-2烷基-、CO、-CO-C_1-2烷基-、NR¹⁸、 -NR¹⁸-C_1-2烷基-、-CO-NR¹⁹-、-Het²⁴-、-Het²⁴-C_1-2烷基-、-O-N＝CH- 或-C_1-2烷基-； R¹代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷 基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het²⁰、经卤素、Het¹或C_1-4烷氧基取代的 C_1-6烷氧基-，或R¹代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的 取代基取代的C_1-6烷基：羟基、Het¹⁸或卤素； R²代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C_1-4烷氧基羰基-、 C_1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基-、 C_2-6炔基-、C_3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰 基、C_1-4烷基硫、C_1-4烷基亚砜、C_1-4烷基硫或C_1-6烷氧基-； R³代表氢、氰基、硝基、C_1-4烷基或被一个或多个选自下列的 基团取代的C_1-4烷基：卤素、C_1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C_1-4烷基) 氨基-、C_1-4烷基-磺酰基-或苯基； R⁴代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C_1-4烷氧基羰基-、 C_1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基-、 C_2-6炔基-、C_3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰 基、C_1-4烷基硫、C_1-4烷基亚砜、C_1-4烷基硫或C_1-6烷氧基-； R⁵代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷 基-、卤苯基羰基氨基-、Het²¹、经卤素、Het²或C_1-4烷氧基-取代的C_1-6烷氧基-，或R⁵代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代 基取代的C_1-6烷基：羟基、Het¹⁹或卤素； R⁶代表氢、C_1-4烷基、Het¹¹、Het¹²-C_1-4烷基-、苯基-C_1-4烷基- 或苯基，其中所述R⁶任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列 的取代基取代：羟基、氨基或C_1-4烷氧基-； R⁷代表氢、C_1-4烷基、Het¹³-C_1-4烷基-或C_1-4烷氧基C_1-4烷基-； R¹⁰、R¹²与R¹³分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C_1-4烷 基：羟基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)胺、苯基、Het²⁶或C_1-4烷氧基； R¹¹代表氢、C_1-4烷基或代表单-或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-羰基-， 其任选被下列基团取代：羟基、嘧啶基、单-或二(C_1-4烷基)胺或C_1-4烷氧基； R¹⁶与R¹⁸分别独立代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基-氧基-羰基-、Het¹⁶、 Het¹⁷-C_1-4烷基-或苯基-C_1-4烷基-； R¹⁷与R¹⁹分别独立代表氢、C_1-4烷基、Het¹⁴、Het¹⁵-C_1-4烷基-或苯 基-C_1-4烷基-； R²²代表氢、任选被一个或者若可能时被两个或三个选自下列取代 基取代的C_1-4烷基：卤素、氰基与苯基； L¹代表C_1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自 下列的取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、 硫醇、氰基、噻唑基、多卤C_1-4烷基-苯基-、C_1-4烷氧基-、羟基苯基、 C_1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C_3-6环烷基、氨基、单-或二 (C_1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；特别是L¹代表C_1-8烷基，其任选被 一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：苯基、吲哚 基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C_1-4烷基-苯 基-、C_1-4烷氧基-、羟基苯基、C_1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、 C_3-6环烷基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-； L²代表C_1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自 下列的取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、 硫醇、氰基、噻唑基、多卤C_1-4烷基-苯基-、C_1-4烷氧基-、羟基苯基、 C_1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C_3-6环烷基、氨基、单-或二 (C_1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基-，特别是L²代表C_1-8烷基，其任选被一 个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：苯基、吲哚基、 噻吩基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨 基、单-或二(C_1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基； L³代表C_1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自 下列的取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、 硫醇、氰基、噻唑基、多卤C_1-4烷基-苯基-、C_1-4烷氧基-、羟基苯基-、 C_1-4烷氧基苯基-、氨基羰基-、羟基羰基-、C_3-6环烷基、氨基、单-或二 (C_1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-，特别是L³代表C_1-8烷基，其任选被 一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：苯基、吲哚 基、噻吩基、吡啶基、甲基硫-、羟基、硫醇、氰基、羟基苯基-、多卤 C_1-4烷基-苯基-、C_1-4烷氧基-、氨基羰基-、羟基羰基-、C_3-6环烷基、 氨基、单-或二(C_1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基； Het¹代表选自下列的杂环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、 吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、 吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het¹任选被下列基团取代：氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷 基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-； Het²代表选自下列的杂环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、 吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、 吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het²任选被下列基团取代：氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷 基-单-或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-； Het³与Het⁴分别独立代表选自下列的杂环：吡咯烷基、2-吡咯烷 酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述 Het³与Het⁴任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基 取代：羟基、Het²²-羰基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-； Het⁵与Het⁶分别独立代表选自下列的杂环：吡咯烷基、2-吡咯烷 酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het⁵与Het⁶任选被一个或者若可能 时被两个或多个选自下列的取代基取代：羟基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-； Het⁷与Het⁸分别独立代表选自下列的杂环：吡咯烷基、2-吡咯烷 酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het⁷与Het⁸任选被一个或者若可能 时被两个或多个选自下列的取代基取代：羟基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-； Het⁹与Het¹⁰分别独立代表选自下列的杂环：吡咯烷基、吡咯基、 氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het⁹与Het¹⁰任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：羟 基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-； Het¹¹代表选自下列的杂环：吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het¹¹任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-； Het¹²代表选自下列的杂环：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基， 其中所述Het¹²任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取 代基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-； Het¹³代表选自下列的杂环：吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷 基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基 取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或 多羟基-C_1-4烷基-； Het¹⁴代表选自下列的杂环：吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷 基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基 取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或 多羟基-C_1-4烷基-； Het¹⁵代表选自下列的杂环：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基， 其中所述Het¹⁵任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取 代基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-； Het¹⁶代表选自下列的杂环：吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het¹⁶任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-； Het¹⁷代表选自下列的杂环：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基， 其中所述Het¹⁷任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取 代基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-； Het¹⁸与Het¹⁹分别独立代表选自下列的杂环：哌啶基、吗啉基、 哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、 异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het¹⁸或Het¹⁹任 选被下列基团取代：氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-单-或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-； Het²⁰与Het²¹分别独立代表选自下列的杂环：哌啶基、吗啉基、 哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、 异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het²⁰或Het²¹任 选被下列基团取代：氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-单-或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-； Het²²代表选自下列的杂环：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基， 其中所述Het²²任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取 代基取代：羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基 C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-； Het²³与Het²⁴分别独立代表选自下列的杂环：吡咯烷基、2-吡咯烷 酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述 Het²³或Het²⁴任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代 基取代：羟基、Het²⁵、Het²²-羰基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-或多羟 基-C_1-4烷基-；及 Het²⁵与Het²⁶分别独立代表选自下列的杂环：吗啉基、吡咯烷基、 哌嗪基或哌啶基，其中所述Het²⁵与Het²⁶任选被一个或者若可能时被 两个或多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-； Het³²与Het³³分别独立代表选自下列的杂环：吗啉基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het³²与Het³³任选被一个 或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代：羟基、C_1-4烷基、 羟基-C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-。