[发明专利]MyD88同型二聚体化抑制剂

摘要

本发明涉及具有结构式(X－)AA₁－AA₂－AA₃－AA₄－AA₅－AA₆－AA₇的拟肽化合物，其中，在本文下文中定义了多个基团，所述化合物模拟MyD88的特定蛋白部分，阻止其同型二聚体化，干扰其与TIR结构域之间的相互作用。本发明还提供了用于制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途，特别是用于治疗炎性疾病和自身免疫疾病的。

主权项

1.结构式(I)的肽和/或拟肽化合物(X-)AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇(I)其中：X是可药用的阴离子，或者不存在；基团AA₁-AA₇中的每一个(可以是相同的或不同的)，是具有下述含义的氨基酸或氨基酸模拟物：AA₁＝L-精氨酸(Arg)、D-精氨酸(arg)、L-组氨酸(His)、D-组氨酸(his)或拟精氨酸基团的残基，或不存在，其中，拟精氨酸表示下述化学结构，其取代精氨酸，并调节功能性基团的碱度，从精氨酸的碱度至零碱度，其具有结构式(II)、(III)和(IV)Y＝Cl，F，Br，lZ＝Alk C₁-C₄(III)AA₂＝L-天冬氨酸(Asp)、D-天冬氨酸(asp)、L-天冬酰胺(Asn)、D-天冬酰胺(asn)、甘氨酸(gly或Gly)，或不存在；AA₃＝L-缬氨酸(Va )、D-缬氨酸(val)、氮杂缬氨酸(AzaVal)、氮杂甘氨酸(Azagly)、氮杂亮氨酸(AzaLeu)；AA₄＝L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-缬氨酸(Val)、D-缬氨酸(val)、L-半胱氨酸(Cys)、D-半胱氨酸(cys)、氮杂亮氨酸(AzaLeu)、氮杂缬氨酸(AzaVal)、氮杂甘氨酸(Azagly)；AA₂-AA₃-AA₄可共同被间隔基取代，其中，间隔基表示下述疏水化学结构，其具有有限数量的旋转自由度，其含有被各种取代的、官能化的芳香族接头环、仅一个羧酸基团和仅一个一级胺基，参与酰胺键，其具有结构式(V)：Y＝O-AlkC₁-C₄，COO-Alk C₁-C₄，Cl，F，Br，l (V)AA₅＝L-脯氨酸(Pro)、D-脯氨酸(pro)、顺-4，5-(亚甲基)-L-脯氨酸(cMe-Pro)、顺-(4，5)-(亚甲基)-D-脯氨酸(cMe-pro)、反-4，5-(亚甲基)-L-脯氨酸(tMe-Pro)、反-(4，5)-(亚甲基)-D-脯氨酸(tMe-pro)；AA₆＝甘氨酸(gly或Gly)、肌氨酸(Sar)、氮杂甘氨酸(Azagly)；AA₅-AA₆可共同被β-转角模拟物取代，其中，β-转角模拟物表示下述化学结构，通过模拟Pro-Gly β-转角的中央部分，其允许该分子采用有利于与蛋白质MyD88形成键的构象，其具有结构式(vI)和(VII)n＝0，1，2m＝0，1，2p＝0，1*＝外消旋物以及纯的对映异构体(VI)X＝CO，SO₂Y＝H，OH*＝外消旋物以及纯的对映异构体(VII)AA₇＝甘氨酸(gly或Gly)、氮杂甘氨酸(Azagly)、L-苏氨酸(Thr)、D-苏氨酸(thr)、L-半胱氨酸(Cys)、D-半胱氨酸(cys)的残基，或不存在；当AA₄＝AA₇＝Cys或cys时，两个半胱氨酸之间存在二硫桥；当AA₁、AA₂、AA₃、AA₄、AA₅、AA₆和AA₇中的一些或全部是氨基酸时，它们可以是L或D，序列可以是反向的或不是反向的；AA₁-AA₇之间的键总是酰胺类型的；末端氨基可以是游离的，或用有用于转运该分子的可药用基，例如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、丙酰基、环己基、肉豆蔻酰基酰化的；末端羧基可以是羧酸或一级酰胺的形式。各自的对映异构体、非对映异构体、其混合物以及它们的可药用盐；满足如下条件：AA₁-AA₇中的至少一个不是上面指出的天然氨基酸，或者如果AA₁-AA₇全部都是上面指出的天然氨基酸时，所述AA₁-AA₇是反向的。