[发明专利]制备罗苏伐他汀的方法

摘要

本发明描述了一种经Heck反应形成式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的方法。本发明还描述了用于该方法中的中间体和制备所述中间体的方法。

主权项

1、一种制造式I化合物或者其药学上可接受的盐的方法，包括使式II化合物，其中L为离去基团和X为基团Z，基团Z为N-(甲基)甲磺酰基氨基(CH₃SO₂N(CH₃)-)，或者X为基团Y，基团Y为能够转化为基团Z的基团，与式III化合物反应，其中A选自以下基团(i)～(vii)，其中P¹和P²独立地选自氢和羟基保护基，或者P¹与P²合起来形成1，3-二羟基保护基；P³为氢或者羟基保护基；P⁴和P⁵独立地选自氢和羟基保护基，或者P⁴与P⁵合起来形成1，3-二羟基保护基，和P⁶和P⁷独立地为羟基保护基；或者P⁵与P⁶合起来形成1，3-二羟基保护基，和P⁴为氢或者羟基保护基，和P⁷为羟基保护基；P⁸为氢或者羟基保护基；P⁹为氢或者羟基保护基；P¹⁰和P¹¹独立地选自氢和羟基保护基，或者P¹⁰与P¹¹、P¹¹与R⁴合起来形成1，3-二羟基保护基；和除非另有说明，R¹、R²、R³和R⁴独立地为羧基保护基；该反应在催化有效量钯催化剂和碱存在下反应；随后(a)当X为基团Y时，将基团Y转化为基团Z；随后(b)当A为基团(i)时，以任何顺序进行以下步骤：(1)当P¹为羟基保护基时，除去保护基P¹；(2)当P²为羟基保护基时，除去保护基P²；和(3)除去保护基R¹；(c)当A为基团(ii)时，以任何顺序进行以下步骤：(1)不对称还原与碳-碳双键相邻的羰基；(2)当P³为羟基保护基时，除去保护基P³；和(3)除去保护基R²；(d)当A为基团(iii)时，以任何顺序进行以下步骤：(1)当P⁴为羟基保护基时，除去保护基P⁴；(2)当P⁵为羟基保护基时，除去保护基P⁵；(3)除去保护基P⁶；和(4)除去保护基P⁷；(e)当A为基团(iv)时，以任何顺序进行以下步骤：(1)当P⁸为羟基保护基时，除去保护基P⁸；(2)不对称水合与酯基COOR³相邻的碳-碳双键；和(3)除去保护基R³；(f)当A为基团(v)时，以任何顺序进行以下步骤：(1)当P⁹为羟基保护基时，除去保护基P⁹；和(2)在碱性条件下进行水解；(g)当A为基团(vi)时，以任何顺序进行以下步骤：(1)不对称水合环碳-碳双键；和(2)在碱性条件下进行水解；和(h)当A为基团(vii)时，以任何顺序进行以下步骤：(1)不对称还原与基团COOR⁴相邻的碳-碳双键；(2)当P¹⁰为羟基保护基时，除去保护基P¹⁰；(3)当P¹¹为羟基保护基时，除去保护基P¹¹；和(4)除去保护基R⁴；随后，当产品以游离酸形式获得时，任选使其形成式I化合物药学上可接受的盐，或者当产品以盐形式获得时，任选将该产品转化为不同的药学上可接受的盐。