[发明专利]治疗或预防纤维变性疾病的药物

摘要

本发明涉及6－位取代的通式(I)的吲哚满酮及其异构体和盐，特别是其药学上可接受的盐，作为预防或治疗特定的纤维变性疾病的药物的用途，式中R₁～R₅和X如权利要求1中所定义的。

主权项

1.一种6-位取代的通式(I)的吲哚满酮的用途式中X代表氧或硫原子，R₁代表氢原子或前药基团，R₂代表羧基，直链或支链C_1-6-烷氧基-羰基，C_4-7-环烷氧基-羰基或芳氧基羰基，直链或支链C_1-6-烷氧基-羰基，其中的烷基部分被苯基，杂芳基，羧基，C_1-3-烷氧基-羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基-羰基或二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基末端取代，直链或支链C_2-6-烷氧基-羰基，其中的烷基部分被氯原子或羟基，C_1-3-烷氧基，氨基，C_1-3-烷基氨基或者二-(C_1-3-烷基)-氨基末端取代，氨基羰基或者甲基氨基羰基，乙基的2-位被羟基或C_1-3-烷氧基取代的乙基氨基羰基或二-(C_1-2-烷基)-氨基羰基，R₃代表氢原子，C_1-6-烷基，C_3-7-环烷基，三氟甲基或杂芳基，苯基或萘基，被氟、氯、溴或碘原子单取代或二取代的苯基或萘基，被三氟甲基、C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基单取代或二取代的苯基或萘基，同时在二取代的情况下，各取代基可以相同或相异，而且前述未取代的以及单取代或二取代的苯基和萘基可以另外被下列基团取代：羟基，羟基-C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基，氰基，羧基，羧基-C_1-3-烷基，C_1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基-羰基或二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基，硝基，氨基，C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基或氨基-C_1-3-烷基，C_1-3-烷基羰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基-羰基氨基，C_1-3-烷基羰基氨基-C_1-3-烷基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基羰基氨基-C_1-3-烷基，C_1-3-烷基-磺酰基氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基-C_1-3-烷基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺酰基氨基-C_1-3-烷基或芳基-C_1-3-烷基磺酰基氨基，环烷基氨基，亚环烷基亚氨基，亚环烷基亚氨基羰基，亚环烷基亚氨基-C_1-3-烷基，亚环烷基亚氨基羰基-C_1-3-烷基或亚环烷基亚氨基磺酰基-C_1-3-烷基，这些基团在所有情况下具有4～7个环原子数，同时在所有情况下6-或7-员亚环烷基亚氨基的4-位亚甲基可以被氧或硫原子代替，被亚磺酰基、磺酰基、-NH或-N(C_1-3-烷基)代替，或者杂芳基或杂芳基-C_1-3-烷基，R₄代表C_3-7-环烷基，同时6-或7-员环烷基的4-位亚甲基可以被氨基、C_1-3-烷基氨基或二-(C_1-3-烷基)-氨基取代，或者被-NH或-N(C_1-3-烷基)代替，或者被基团R₆取代的苯基，其可以另外被氟、氯、溴或碘原子单取代或二取代，被C_1-5-烷基、三氟甲基、羟基、C_1-3-烷氧基、羧基、C_1-3-烷氧基羰基、氨基、乙酰基氨基、C_1-3-烷基-磺酰基氨基、氨基羰基、C_1-3-烷基-氨基羰基、二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C_1-3-烷基)-氨基磺酰基、硝基或氰基单取代或二取代，其中各取代基可以相同或相异，而且其中R₆代表氢、氟、氯、溴或碘原子，氰基，硝基，氨基，C_1-5-烷基，C_3-7-环烷基，三氟甲基，苯基，四唑基或杂芳基，下式的基团式中与氮原子相连的氢原子在所有情况下可彼此独立地被C_1-3-烷基所替换，C_1-3-烷氧基，C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷氧基，苯基-C_1-3-烷氧基，氨基-C_2-3-烷氧基，C_1-3-烷基氨基-C_2-3-烷氧基，二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_2-3-烷氧基，苯基-C_1-3-烷基氨基-C_2-3-烷氧基，N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基-C_2-3-烷氧基，C_5-7-亚环烷基亚氨基-C_2-3-烷氧基或C_1-3-烷基-巯基，羧基，C_1-4-烷氧基羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基-羰基，N-(C_1-5-烷基)-C_1-3-烷基氨基羰基，苯基-C_1-3-烷基氨基-羰基，N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基-羰基，哌嗪子基羰基或N-(C_1-3烷基)-哌嗪子基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基或N-(C_1-5-烷基)-C_1-3-烷基氨基羰基，其中烷基部分被羧基或C_1-3-烷氧基羰基取代，或者在2或3-位被二-(C_1-3-烷基)-氨基、哌嗪子基、N-(C_1-3-烷基)-哌嗪子基或4～7-员亚环烷基亚氨基取代，C_3-7-环烷基-羰基，其中6-或7-员环烷基部分4-位的亚甲基可以被氨基、C_1-3-烷基氨基或二-(C_1-3-烷基)-氨基取代，或者被-NH或-N(C_1-3-烷基)代替，4～7-员亚环烷基亚氨基，其中与亚氨基相连的亚甲基可以被羰基或磺酰基代替，或者亚环烷基部分可与苯基环稠合，或者一或两个氢原子可各自被C_1-3-烷基代替，和/或在所有情况下，6-或7-员亚环烷基亚氨基4-位的亚甲基可以被羧基，C_1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基，二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C_1-3-烷基氨基或N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基取代，或者可以被氧或硫原子代替，被亚磺酰基、磺酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基)、-N(苯基)、-N(C_1-3-烷基-羰基)或-N(苯甲酰基)代替，被基团R₇取代的C_1-4-烷基，其中R₇代表C_3-7-环烷基，同时6-或7-员环烷基4-位的亚甲基可以被氨基、C_1-3-烷基氨基或二-(C_1-3-烷基)-氨基取代，或者被-NH或-N(C_1-3-烷基)代替，或者在5～7-员环烷基中，-(CH₂)₂基团可以被-CO-NH基团代替，-(CH₂)₃基团可以被-NH-CO-NH或-CO-NH-CO基团代替，或者-(CH₂)₄基团可以被-NH-CO-NH-CO基团代替，同时在所有情况下，与氮原子相连的氢原子可以被C_1-3-烷基代替，芳基或杂芳基，羟基或C_1-3-烷氧基，氨基，C_1-7-烷基氨基，二-(C_1-7-烷基)-氨基，苯基氨基，N-苯基-C_1-3-烷基-氨基，苯基-C_1-3-烷基氨基，N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基或二-(苯基-C_1-3-烷基)-氨基，ω-羟基-C_2-3-烷基-氨基，N-(C_1-3-烷基)-ω-羟基-C_2-3-烷基-氨基，二-(ω-羟基-C_2-3-烷基)-氨基，二-(ω-(C_1-3-烷氧基)-C_2-3-烷基)-氨基或N-(二氧杂戊环-2-基)-C_1-3-烷基-氨基，C_1-3-烷基羰基氨基-C_2-3-烷基-氨基或C_1-3-烷基羰基氨基-C_2-3-烷基-N-(C_1-3-烷基)-氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺酰基氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基-C_2-3-烷基-氨基或C_1-3-烷基磺酰基氨基-C_2-3-烷基-N-(C_1-3-烷基)-氨基，羟基羰基-C_1-3-烷基氨基或N-(C_1-3-烷基)-羟基羰基-C_1-3-烷基-氨基，胍基，其中一或两个氢原子可以被C_1-3-烷基代替，下面式(II)所示的基团-N(R₈)-CO-(CH₂)_n-R₉(II)，式中R₈代表氢原子或C_1-3-烷基，n代表数0、1、2或3之一，及R₉代表氨基，C_1-4-烷基氨基，二-(C_1-4-烷基)-氨基，苯基氨基，N-(C_1-4-烷基)-苯基氨基，苄基氨基，N-(C_1-4-烷基)-苄基氨基或C_1-4-烷氧基，4～7-员亚环烷基亚氨基，同时在所有情况下，6-或7-员亚环烷基亚氨基4-位的亚甲基可以被氧或硫原子代替，被亚磺酰基、磺酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基)、-N(苯基)、-N(C_1-3-烷基-羰基)或-N(苯甲酰基)代替，或者，如果n代表数1、2或3之一，其也可以代表氢原子，下面式(III)所示的基团-N(R₁₀)-(CH₂)_m-(CO)_o-R₁₁(III)，式中R₁₀代表氢原子，C_1-3-烷基，C_1-3-烷基羰基，芳基羰基，苯基-C_1-3-烷基-羰基，C_1-3-烷基磺酰基，芳基磺酰基或苯基-C_1-3-烷基磺酰基，m代表数1、2、3或4之一，o代表数1，或者，如果m代表数2、3或4之一，则o还可代表数0，及R₁₁代表氨基，C_1-4-烷基氨基，二-(C_1-4-烷基)-氨基，苯基氨基，N-(C_1-4-烷基)-苯基氨基，苄基氨基，N-(C_1-4-烷基)-苄基氨基，C_1-4-烷氧基或C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷氧基，1-位任选被C_1-3-烷基取代的二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_1-3-烷基氨基或4～7-员亚环烷基亚氨基，其中亚环烷基部分可与苯基环稠合，或者在所有情况下6-或7-员亚环烷基亚氨基4-位的亚甲基可以被氧或硫原子替换，被亚磺酰基、磺酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基)、-N(苯基)、-N(C_1-3-烷基-羰基)或-N(苯甲酰基)替换，C_4-7-环烷基氨基，C_4-7-环烷基-C_1-3-烷基氨基或其中环的1-位不包括在双键中的C_4-7-环烯基氨基，其中前述基团可各自在氨基-氮原子上另外被C_5-7-环烷基、C_2-4-链烯基或C_1-4-烷基所取代，4～7-员亚环烷基亚氨基，其中亚环烷基部分可与苯基稠合或者与噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哌嗪基或嘧啶基稠合，所述苯基或各基团任选被氟、氯、溴或碘原子取代，被硝基、C_1-3-烷基、C_1-3-烷氧基或氨基取代，和/或一或两个氢原子可各自被C_1-3-烷基，C_5-7-环烷基或苯基替换，和/或5-员亚环烷基亚氨基3-位的亚甲基可以被羟基，羟基-C_1-3-烷基，C_1-3-烷氧基或C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基所取代，6-或7-员亚环烷基亚氨基3或4-位的亚甲基在所有情况下可以被羟基，羟基-C_1-3-烷基，C_1-3-烷氧基，C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基，羧基，C_1-4-烷氧基羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基，二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C_1-3-烷基氨基或N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基-氨基所取代，或者可以被氧或硫原子代替，被亚磺酰基、磺酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基-)、-N(苯基)、-N(苯基-C_1-3-烷基-)、-N(C_1-3-烷基-羰基-)，-N(C_1-4-烷基-羟基-羰基-)，-N(C_1-4-烷氧基-羰基-)，-N(苯甲酰基-)或-N(苯基-C_1-3-烷基-羰基-)所代替，其中与亚环烷基亚氨基的亚氨基-氮原子相连的亚甲基可以被羰基或磺酰基所代替，或者在5～7-员单环亚环烷基亚氨基或稠合到苯基上的亚环烷基亚氨基中，与亚氨基-氮原子相连的两个亚甲基可各自被羰基代替，或者R₆代表C_1-4-烷基，其被羧基，C_1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基或二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基取代，或者被4～7-员亚环烷基亚氨基羰基取代，N-(C_1-3-烷基)-C_2-4-烷酰基氨基，其烷基部分另外被羧基或C_1-3-烷氧基羰基取代，下面式(IV)所示的基团-N(R₁₂)-CO-(CH₂)_p-R₁₃(IV)，式中R₁₂代表氢原子，C_1-6-烷基或者C_3-7-环烷基或C_1-3-烷基，其被苯基，杂芳基，三氟甲基，羟基，C_1-3-烷氧基，氨基羰基，C_1-4-烷基氨基-羰基，二-(C_1-4-烷基)-氨基-羰基，C_1-3-烷基-羰基，C_1-3-烷基-磺酰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基-磺酰基氨基，C_1-3-烷基-氨基磺酰基或二-(C_1-3-烷基)-氨基磺酰基末端取代，及p代表数0、1、2或3之一，以及R₁₃采取前述基团R₇的含义，或者，如果p代表数1、2或3之一，其也可以代表氢原子，下面式(V)所示的基团-N(R₁₄)-(CH₂)_q-(CO)_r-R₁₅(V)，式中R₁₄代表氢原子，C_1-4-烷基，C_1-3-烷基羰基，芳基羰基，苯基-C_1-3-烷基羰基，杂芳基羰基，杂芳基-C_1-3-烷基羰基，C_1-4-烷基磺酰基，芳基磺酰基，苯基-C_1-3-烷基磺酰基，杂芳基磺酰基或杂芳基-C_1-3-烷基-磺酰基，q代表数1、2、3或4之一，r代表数1，或者，如果q为数2、3或4之一，其也可以代表数0，及R₁₅采取前述基团R₇的含义，下面式(VI)所示的基团-N(R₁₆)-SO₂-R₁₇(VI)，式中R₁₆代表氢原子或C_1-4-烷基，后者任选被氰基、三氟甲基-羰基氨基或N-(C_1-3-烷基)-三氟甲基-羰基-氨基末端取代，及R₁₇代表C_1-3-烷基，氨基，其被二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基-羰基或二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基-磺酰基，及二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基-C_1-3-烷基取代，或者N-(C_1-3-烷基)-C_1-5-烷基磺酰基氨基或N-(C_1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，其中烷基部分另外被氰基或羧基取代，其中在R₆中提及的基团中所包含的所有单键连接的或稠合的苯基可以被氟、氯、溴或碘原子单取代或二取代，被C_1-5-烷基、三氟甲基、羟基、C_1-3-烷氧基、羧基、C_1-3-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-4-烷基氨基-羰基、二-(C_1-4-烷基)-氨基-羰基、氨基磺酰基、C_1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C_1-3-烷基)-氨基磺酰基、C_1-3-烷基-磺酰基氨基、硝基或氰基单取代或二取代，其中各取代基可以相同或相异，或者苯基的两个相邻氢原子可以被亚甲二氧基所代替，以及R₅代表氢原子或C_1-3-烷基，其中芳基是指苯基或萘基，它们任选被被氟、氯、溴或碘原子单取代或二取代，被氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基单取代或二取代，及杂芳基是指碳骨架任选被C_1-3-烷基取代的单环的5-或6-员杂芳基，其中6-员杂芳基包含1、2或3个氮原子，及5-员杂芳基包含任选被C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基取代的亚氨基，氧或硫原子，或者亚氨基，其任选被C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基或者氧或硫原子以及另外的氮原子取代，或者亚氨基，其任选被C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基以及两个氮原子取代，而且，苯基环可通过两个相邻的碳原子与前述的单环杂环基稠合，及键结是通过氮原子或者通过杂环部分或稠合的苯基环的碳原子进行的，在上面定义的式(I)的基团中所包含的前述烷基和烷氧基或者烷基部分中，一些或全部氢原子可被氟原子代替，而且，存在的任何羧基的氢原子或者与氮原子相连的氢原子可各自被能够在体内裂解的基团所代替，所述6-位取代的通式(I)的吲哚满酮的互变异构体，非对映异构体，对映异构体，它们的混合物以及它们的盐，所述用途是用于制备预防或治疗选自下列的纤维变性疾病的药物：慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病，及过度瘢痕形成。