[发明专利]新的法呢基蛋白转移酶抑制剂及其治疗癌症的用途

摘要

本发明公开右式的化合物，其中R⁸代表与咪唑基烷基结合的环状和非环状部分；R⁹代表氨基甲酸酯、脲、酰胺或氨磺酰基；其余的取代基定义同本文。还公开了用这些公开化合物治疗癌症的方法和抑制法呢基蛋白转移酶的方法。

主权项

1.一种下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：a、b、c和d中的一个代表N或N⁺O^-，其余的a、b、c和d基团代表CR¹或CR²；或a、b、c和d各自独立选自：CR¹和CR²；R¹和R²各自独立选自：H、卤代、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹(其中t为0、1或2)、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(条件是-SR¹¹N(R⁷⁵)₂中的R¹¹不是-CH₂-)，其中各个R⁷⁵独立选自H或-C(O)OR¹¹、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、取代的四唑-5-基硫基、炔基、链烯基和烷基，所述烷基或链烯基被以下基团任选取代：卤代、-OR¹⁰或-CO₂R¹⁰；R³和R⁴相同或不同，各自独立代表H；R¹和R²的任何取代基，或R³和R⁴一起代表与苯环(环III)稠合的饱和或不饱和C₅-C₇环；R⁵、R⁶和R⁷各自独立代表H、-CF₃、-COR¹⁰、烷基或芳基，所述烷基或芳基被选自以下的一个或多个取代基任选取代：-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰和-OPO₃R¹⁰，或R⁵与R⁶结合，代表＝O或＝S；条件是-OR¹⁰、-SR¹⁰和-N(R¹⁰)₂R¹⁰基团不是H；R¹⁰代表H、烷基、芳基或芳烷基；R¹¹代表烷基或芳基；X代表N、CH或C，且当X是C时，碳原子11上存在任选的键(由虚线代表)，而当X为CH时，碳原子11上无任选的键(由虚线代表)；Z选自：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-和-N(R¹⁰)-；R⁸代表选自以下的杂环：所述R⁸杂环2.0-7.0和2.1-7.1被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：(a)烷基；(b)取代的烷基，其中所述取代基选自：卤代、芳基、-OR¹⁵、-N(R¹⁵)₂、杂芳基、杂环烷基和环烷基，其中各个R¹⁵基团相同或不同，条件是所述任选的取代基不与和氧或氮原子相邻的碳原子结合，且其中R¹⁵选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和环烷基烷基；(c)羟基，条件是与所述环上的氮、硫或氧原子相邻的碳原子不被羟基取代；(d)烷氧基；和(e)芳基烷氧基；Y代表-CH₂-、-NR¹⁶-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O₂)-，其中R¹⁶选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、芳酰基、氨基甲酰基、酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基和芳基烷基亚磺酰氨基；n为0-6；Q代表-O-或-N-，条件是Q不与杂环2.1、3.1、4.1、5.1、6.1和7.1中的杂原子相邻；R^10A选自：H、C₃-C₄烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基和取代的环烷基烷基；R¹²选自：其中R¹⁷选自：(1)H，(2)烷基，(3)芳基，(4)芳基烷基，(5)取代的芳基烷基，其中所述取代基选自：卤代和CN，(6)-C(芳基)3，(7)环烷基，(8)取代的烷基(定义同以上(b))和(9)环烷基烷基；R^12A选自：定义同上的环9.0、9.1和11.0；所述咪唑环9.0和9.1被一个或两个取代基任选取代，所述咪唑环10.0被1-3个取代基任选取代，和所述吡啶基环9.1被1-4个取代基任选取代，其中环9.0、9.1、10.0和11.0的所述任选的取代基与所述环的碳原子结合，且独立选自：-NHC(O)R¹⁵、-C(R¹⁸)₂OR¹⁹、-OR¹⁵、-SR¹⁵、F、Cl、Br、烷基、取代的烷基(定义同以上(b))、芳基、芳基烷基、环烷基或-N(R¹⁵)₂；R¹⁵定义同上；每个R¹⁸独立选自：H和烷基；R¹⁹选自：H和-C(O)N用R²⁰，且R²⁰定义如下；对于每个n，R¹³和R¹⁴独立选自：H、F、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、-CON(R¹⁵)₂(其中R¹⁵定义同上)、-OR¹⁵和-N(R¹⁵)₂，条件是-OR¹⁵和-N(R¹⁵)₂基团不与和氮原子相邻的碳原子结合，且条件是在每个碳上仅有一个-OH基团；和可取代的R¹³和R¹⁴基团被选自以下的一个或多个取代基任选取代：F、烷基、环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；或对于每个n，R¹³和R¹⁴与它们结合的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基环；R⁹选自：R²⁰选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，条件是当R⁹是基团12.0或16.0时，R²⁰不为H；当R²⁰不为H时，则所述R²⁰基团被选自以下的一个或多个(例如1-3个)取代基任选取代：卤代、烷基、芳基、-OC(O)R¹⁵(例如-OC(O)CH₃)、-OR¹⁵和-N(R¹⁵)₂，其中各个R¹⁵基团相同或不同，其中R¹⁵定义同上，条件是所述任选的取代基不与和氧或氮原子相邻的碳原子结合；R²¹选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；且当R²¹不是H时，则所述R²¹基团被选自烷基和芳基的一个或多个取代基任选取代；和R²²选自：环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基和取代的环烷基。