[发明专利]用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物

摘要

本发明涉及式I化合物，其中取代基定义同本说明书，该化合物用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。

主权项

1.一种式I的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：式I其中：R¹选自氢、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；R²选自氢和(1-6C)烷基；L是-(CR³R⁴)_y-，其中y是1、2、3或4，且R³和R⁴独立选自氢和(1-6C)烷基；Q¹选自羟基、异吲哚基、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是亚式(i)基团：其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基和(1-6C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，且其中Q¹-L-基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子被插入链中的选自以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO、SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁷是氢或(1-6C)烷基，且其中Q¹-L-基团中的，而不是(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：-X¹-Q²其中X¹是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CH(OR⁸)、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、SO₂N(R⁸)、N(R⁸)SO₂、C(R⁸)₂O、C(R⁸)₂S和N(R⁸)C(R⁸)₂，其中各个R⁸独立是氢或(1-6C)烷基，且Q²选自芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中Q¹-L-基团中的任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨基(2-6C)烷酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：-X²-R⁹其中X²是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-6C)烷基，且R⁹选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：-X³-Q³其中X³是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-6C)烷基，且Q³选自芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q³基团任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中Q¹-L-基团中的任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；G¹和G²各自独立选自氢和卤代；G³和G⁴各自独立选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、芳基和杂芳基，和其中任何G³和G⁴中的任何芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；Z是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CH(OR¹²)、CO、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、C(R¹²)₂、OC(R¹²)₂、C(R¹²)₂O、SC(R¹²)₂、C(R¹²)₂S、CO、C(R¹²)₂N(R¹²)和N(R¹²)C(R¹²)₂，其中各个R¹²独立是氢或(1-6C)烷基，Q⁴是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：-X⁴-R¹³其中X⁴是直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴是氢或(1-6C)烷基，且R¹³选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：-Q⁵其中Q⁵选自芳基、杂芳基或杂环基，Q⁵基团被一个或多个取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基，且其中Q⁴-Z-基团中的，而不是芳基、杂芳基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，且Q⁴-Z-基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；和前提条件是，当Q¹是羟基、异吲哚基或亚式(i)基团时，则y不为1。