[发明专利]用于治疗中枢神经系统疾病的四氢异喹啉化合物

摘要

某些四氢异喹啉化合物是组胺H₃受体和5－羟色胺转运蛋白的调节剂，因此可用于治疗组胺H₃受体和5－羟色胺所介导的疾病。

主权项

1.一种用于治疗或预防哺乳动物的选自以下中枢神经系统疾病的方法：睡眠/觉醒和唤醒/警醒障碍、失眠、时差综合征、扰乱性睡眠、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、注意力缺陷障碍、学习和记忆障碍、学习减退、记忆减退、记忆丧失、认知障碍、偏头痛、神经性炎症、痴呆、轻度认知减退、痴呆前期、阿尔茨海默病、癫痫、伴有或不伴有猝倒的发作性睡病、猝倒症、睡眠/觉醒体内平衡障碍、特发性嗜眠、白天过度嗜睡症(EDS)、昼夜节律障碍、睡眠/疲劳障碍、疲劳、睡眠性呼吸暂停相关的困倦、围绝经期激素改变所致的睡眠减少、帕金森氏相关疲劳、MS相关疲劳、抑郁症相关疲劳、化学治疗诱发的疲劳、工作相关疲劳、嗜睡、进食障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相性精神障碍、躁狂症和抑郁症；所述方法包括给予患有这些疾病的哺乳动物有效量的下式(I)化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物和它们的药学上可接受的盐、酯和酰胺的步骤：其中L为-O-，n为1或2；或者L为-C≡C-或-CH2CH2-，n为0或1；R1为-H；或者为-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7环烷基、-COOC1-6烷基或-COO苄基，所述各基团任选被Ra一、二或三取代；其中Ra选自-OH、-OC1-6烷基、任选被-OC1-4烷基或卤素取代的苯基、-CN、-NO2、-N(Rb)Rc、-C(O)N(Rb)Rc、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rb)Rc、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；其中Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-6烷基；R2和R3各自独立选自：-H；A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7 环烷基、-CH(C3-8环烷基)2、-CH(苯基)2、苄基和-C(O)OC1-4烷基，其中所述烷基、环烷基或苄基各自任选被以下基团取代：-OH、-OC1-4 烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH或-COOC1-6烷基；B)苯基或吡啶基，其任选在两个相邻环碳原子上与3元或4元烃部分稠合而形成稠合5元或6元芳环，所述部分中有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基置换，而且所述部分中最多还有一个碳原子任选被-N＝置换；C)萘基，D)4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2个选自以下的环杂原子：＞O、＞S(O)0-2、＞NH、＞N(C1-4烷基)和＞NC(O)OC1-4烷基，并且具有0或1个双键；和E)单环芳烃基，其具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基，最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，而且任选苯稠合或吡啶稠合；其中所述B)-E)各自任选被选自以下的部分一、二或三取代：-C1-4 烷基、-OH、-C1-4烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re-C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)OC1-6烷基；其中Rd和Re各自独立地为-H或-C1-6烷基；或者，R2和R3可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成四氢-嘧啶-2-亚基或4-8元杂环，所述杂环具有与连接氮之间间隔至少一个碳原子并且选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NRf的0或1个额外环杂原子，具有0或1个双键，具有与连接氮之间间隔至少一个作为羰基的碳原子的0、1或2个环碳原子，任选苯稠合或吡啶稠合，任选具有一个构成桥的环碳原子，并且具有0-5个环碳原子取代基Rff，其中Rf选自：i)任选被Rz取代的-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C(O)N(Rg)Rh、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基和-COOC1-6烷基，其中Rz为氟、-CN、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7环烷基或-CF3；其中Rg和Rh各自独立地为-H或-C1-6烷基；和其中Ri为-C1-6烷基、-C3-8环烷基、苯基或5元或6元芳族杂环基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂环基各自任选被-C1-4烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-CN或卤素一、二或三取代；ii)-(CH2)0-1-环A，其中环A为苯基或5元或6元碳连接的芳族杂环基，其任选被Raa取代；其中Raa为-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Rg)Rh-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rh、-N(Rh)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6 烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；和iii)-(CH2)0-1-环B，其中环B为一个或两个环碳原子任选被＞O或＞NH置换的-C3-7环烷基，并且任选被-C1-4烷基、氟、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；其中Rff选自任选被Rz一或二取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6 炔基、-C3-7环烷基、-CH(苯基)2、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-3烷基O-、-CN、-NO2、-N(Rg)Rh、-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rg、-N(Rg)SO2C1-6 烷基、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；R4为-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或卤素；两个R4取代基可以结合在一起构成亚甲基或亚乙基；或者一个R4与R2结合在一起构成亚甲基、亚乙基、亚丙基或-CH2CH2O-，其中所述各基团任选被以下基团取代：-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基、氨基或卤素；m为0、1或2；R5选自-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和卤素；Ar1为选自以下的芳基或杂芳基环：a)苯基，其任选被Rj一、二或三取代并且任选在相邻碳原子上被-OC1-4亚烷基O-二取代，任选被氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2 NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-一或二取代；其中Rj选自：1)-OH、-C1-6烷基、任选被卤素一、二或三取代的-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、任选被三甲基甲硅烷基取代的-C2-6炔基、-OC3-6 炔基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Rk)R1、-N(Rk)C(O)R1、-N(Rk)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(Rm)Rn、-SO2N(Rm)Rn、-SCF3、卤素、-CF3、-COOH、-COOC1-6烷基和-COOC3-7 环烷基；其中Rk和Rl各自独立地为-H或-C1-6烷基；其中Rm和Rn各自独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rm和Rn可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成4-8元杂环，其具有1或2个选自以下的环杂原子：＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或1个双键，具有0或1个羰基；2)-G-Ar2，其中G为化学键、-O-或-S-，Ar2为苯基或者为具有5或6个环原子的单环芳烃基，具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)，并且最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，所述各基团任选被Rp一、二或三取代；其中Rp为独立选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Rq)Rr、-C(O)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(O)Rr、-N(Rq)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rq)Rr、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；其中Rq和Rr各自独立选自-H、-C1-6烷基和-C2-6烯基；和3)4-8元饱和或部分饱和杂环，其具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基的环杂原子，并且具有0或1个羰基，所述环任选被Rp一、二或三取代；b)苯基或吡啶基，其在两个相邻环碳原子上与3元烃部分稠合而形成稠合5元芳环，所述部分中有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)置换，而且所述部分中最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，稠合环任选被Rt一、二或三取代；其中Rt为独立选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Ru)Rv、-C(O)N(Ru)Rv、-N(Ru)C(O)Rv、-N(Ru)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Ru)Rv、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；其中Ru和Rv各自独立地为-H或C1-6烷基；c)苯基，其在两个相邻环原子上与4元烃部分稠合而形成稠合6元芳环，所述部分中有1或2个碳原子被-N＝置换，稠合环任选被Rt一、二或三取代；d)萘基，其任选被Rt一、二或三取代；e)单环芳烃基，其具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)，最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，任选被Rj一或二取代并且任选在两个相邻碳原子上苯稠合或吡啶稠合，其中苯稠合或吡啶稠合部分任选被Rt一、二或三取代；和f)单环芳烃基，其具有6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有1或2个碳原子被-N＝置换，任选被Rj一或二取代并且任选在两个相邻碳原子上苯稠合或吡啶稠合，其中苯稠合或吡啶稠合部分任选被Rt一或二取代。