[发明专利]高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法

摘要

本发明涉及高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法。解决现有技术中反应步骤多、产率低、脱叔丁氧羰基时有消旋产物的问题，从(1S，4S，2’S)－(4－苄氧甲基－2－羟基－1－{2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－3－甲基－丁基}－5－甲基－己基)－碳酸叔丁酯出发，先催化加氢脱去苄基，柱层析分开R和S型的两个非对映体，得到(1S，2S，4S，2’S)－(2－羟基－4－羟甲基－1－{2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－3－甲基－丁基}－5－甲基－己基)－碳酸叔丁酯，然后氧化生成(1S，3S，1’S，4’S)－{1－(4－异丙基－5－氧代－四氢呋喃基－2－基)－3－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－4－甲基－戊基}－碳酸叔丁酯，再进行氨酯交换得到(1 S，3S，1’S，4’S)－(4－(2－氨基甲酰基－2－甲基－丙基氨基甲酰基)－2－羟基－1－{2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)－苄基]－3－甲基－丁基}－5－甲基－己基)碳酸叔丁酯，最后脱去叔丁氧羰基得到目标分子Aliskiren。

主权项

1、高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法，以3-羟基-4-甲氧基-苯甲醇为原料，与溴代物醚化，得[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苯甲醇，然后用三甲基硅溴的溴化试剂来将醇转化成[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苄溴，随后溴代物作为亲电取代物和接上异戊酰氯的EVANS辅基接上，(4R，3’R)-4-苄基-3-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙基)苄基-]-3-甲基-丁基}-唑烷-2-酮，构造了目标分子中接异丙基的手性中心，接下去是用双氧水和氢氧化锂将EVANS辅基切去，生成(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁酸，再用硼氢化钠还原成相应的醇，接着在三苯基磷和NBS的共同作用下转化成相应的溴代物(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基溴；该溴代物作为亲电取代物和带有异丙基的吡嗪环相接，用稀盐酸开环，接着上个Boc取代基得到(2s，4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己酸甲酯，然后用还原剂DIBAL的氢将甲酯还原为相应的(2s，4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-1-己醛，再与1-溴-2-苄氧基-甲基-3-甲基-丁烷格式试剂反应生成(1S，4S，2’S)-(4-苄氧甲基-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，其特征是，然后催化加氢脱去苄基，柱层析分开R和S型的两个非对映体，得到(1S，2S，4S，2’S)-(2-羟基-4-羟甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，然后氧化生成(1S，3S，1’S，4’S)-{4-(4-异丙基-5-氧代-四氢呋哺基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯，再进行氨酯交换得到(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯，最后脱去叔丁氧羰基得到目标分子阿利克仑。