[发明专利]高对映体选择性制备(S)－奥美拉唑的方法

摘要

本发明涉及一种对映体选择性催化氧化方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)－奥美拉唑的方法，金属钛试剂和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，在氧化剂的存在下对映体选择性催化氧化奥美拉唑硫醚。与四异丙醇钛－酒石酸二乙酯体系相比，该方法避免使用昂贵的枯烯过氧化氢和二异丙基乙基胺，可以得到较高的对映体选择性(92－99％ee)和产率。本发明还涉及到制备5－甲氧基－2[[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亚磺酰基]－1H－苯并咪唑的(S)－对映体((S)－奥美拉唑)的中性状态，部分结晶或者全部结晶的状态。

主权项

1.一种对映体选择性催化氧化制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)的方法，其特征是在手性双齿配体金属络合物催化剂存在下，不外加任何有机碱，使用温和便宜的氧化剂直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑，得到的中性(S)-奥美拉唑自由碱固体，该方法包括以下步骤：在有机溶剂中和存在或不存在水时，手性配体(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇与金属钛试剂、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑和氧化剂在-78℃到50℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱性水溶液淬灭反应；经纯化得到固体形式的中性(S)-奥美拉唑自由碱；所述的手性配体(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇、金属钛试剂、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑、氧化剂和水的摩尔比为0.02～0.4∶0.01～0.2∶1∶0.5～3∶0～2；所述的手性双齿配体是具有以下结构式的(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇类化合物，或是具有以下结构式或者的(R，R)或者(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇：其中，Ar为或者其中R¹，R²，R³和R⁴独立地为氢、C_1～20的烷基、C_1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；R³是氢、C_1～20的烷基、C_1～20的烷氧基或卤素；R⁴是氢或C_1～20的烷基；R⁵为氢、C_1～20的烷基、C_1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；所述金属钛试剂为四(C_1～4的烷氧基)钛化合物；所述的氧化剂是双氧水、C_1～4的烷基过氧化物或C_1～4的烷基苯基过氧化物。