[发明专利]一种碘羟拉酸的制备方法

摘要

一种碘羟拉酸的制备方法，属于X线造影剂和有机化合物合成技术领域。碘羟拉酸的化学名为5－乙酰胺基－N－(2－羟基乙基)－2，4，6－三碘间甲酰胺苯甲酸，是离子型X线造影剂显影葡胺的原料药，又是非离子型X线造影剂碘昔兰的关键中间体。本发明采用5－硝基间苯二甲酸单甲酯为原料，经酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应，最后乙酰化反应制得碘羟拉酸。本发明方法的优点是反应条件温和，操作步骤短，易于实现大工业生产。

主权项

1.一种5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸的制备方法，其特征是以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次经酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应，最后乙酰化反应制得，反应路线如下：a)酰胺化反应：5-硝基间苯二甲酸单甲酯(化合物V)与乙醇胺在甲醇中进行酰胺化反应，化合物(V)：乙醇胺的摩尔比1∶2.5，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-硝基间苯二甲酸单甲酯和甲醇，待搅拌均匀后再加入乙醇胺，然后升温至30～60℃，搅拌30～60小时后结束反应，减压下蒸去部分甲醇，在残留液中加入蒸馏水，搅拌均匀后，用盐酸调pH值至1，静置，将析出的固体过滤，蒸馏水洗，烘干得5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸；b)催化还原反应：用Pd/C催化剂对5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸(化合物IV)进行催化还原反应，化合物(IV)：氢氧化钠的摩尔比1∶1，化合物(IV)：Pd/C催化剂质量比1∶0.16，室温下将5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸溶于氢氧化钠水溶液中，再加入Pd/C催化剂，然后通入氢气，同时升温至50～90℃，常压催化氢化6～30小时后结束反应，将反应液过滤，滤饼经蒸馏水洗涤后，合并滤液，搅拌下，在滤液中加入浓盐酸至pH值至1，得到5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸的盐酸水溶液，无需纯化直接供下一步碘化反应；所述Pd/C催化剂是Pd质量含量为5％；c)碘化反应：用一氯化碘对5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸(化合物III)进行碘化反应，化合物(III)：一氯化碘的摩尔比1∶3，将前步得到的5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸水溶液升温至60℃，搅拌下加入一氯化碘溶液，然后升温至70～90℃，搅拌1～4小时结束反应，冷却至15℃，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸；所述一氯化碘溶液是用一氯化碘溶于2mol/L氯化钠水溶液制得，一氯化碘∶氯化钠的摩尔比1∶1；d)乙酰化反应：用过量的乙酸酐与5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物II)进行酰化反应，并用浓硫酸催化，化合物(II)：乙酸酐∶浓硫酸的摩尔比1∶20～25∶0.18，室温下在反应瓶中加入5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待搅拌均匀后滴加浓硫酸，然后升温至50～90℃，反应2～10小时后结束反应，减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇中，再加入蒸馏水，搅拌均匀后，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌2小时后，用浓盐酸调pH值至1，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物I)。