[发明专利](R)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的制备方法

摘要

本发明涉及一种(R)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的制备方法，以1－(3－氨磺酰基－4－甲氧基)苯基丙酮为原料，与氨的醇溶液在压力釜内经过缩合反应并在催化剂活性镍存在下催化氢化还原得到外消旋混合物(R，S)－(±)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺，继而与(1S)－(+)－10－樟脑磺酸及(1R)－(－)－10－樟脑磺酸先后成盐联合拆分得到具有旋光性的手性异构体(R)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺。本发明具有工艺生产路线简洁，生产成本低廉的优点。

主权项

1、一种(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其包括如下步骤：(1)、将1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮、在0℃下通氨至饱和状态的甲醇溶液和湿的催化剂活性雷尼镍放入压力釜中，甲醇溶液的加入量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮投料量的重量的4～6倍，雷尼镍的加入量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮投料量的15～25重量％；在55～65℃，8～12kg/cm2条件下搅拌催化氢化反应至氢压不下降，反应结束后冷却，滤出催化剂；滤液减压旋转排氨同时蒸发除去溶剂得固体结晶；在将固体结晶用甲醇加热溶解，冷却，用乙醇-氯化氢溶液酸化至PH为1～2，减压旋转蒸发除去溶剂，浓缩至干，得固体结晶后，再用乙腈使其溶解，转移至搪瓷搅拌反应釜中，搅拌加热回流0.5～2小时，乙腈的使用量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮的重量的1～3倍；冷却至-5～0℃，析出结晶，滤出，烘干，得到(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；(2)、将(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐加热溶于无离子水中，无离子水(体积)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(重量)＝3～6∶1；再加入无水碳酸钾，无水碳酸钾的加入量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐重量的2.2～2.8倍；搅拌1～3小时，冷却结晶，滤出结晶后烘干，得(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)、将(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮在甲醇中，搅拌加热回流，甲醇(体积)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；将重量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.8～1.2倍的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解于与甲醇同体积的水中，将此溶液加入(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶固体；用冷却至0℃的甲醇洗涤，过滤，干燥得固体；再将此固体产物悬浮于浓度为50％的甲醇水溶液中，加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶产物；(4)、合并所有的滤洗液，搅拌下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10，得悬浮液在1～3小时内冷至0～5℃，过滤，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(5)、将上述得到的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮在甲醇中，搅拌加热回流，甲醇(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；将重量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.4～0.6倍的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸溶解于与甲醇同体积的水中，将此溶液加入(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶产物，用冷却至0℃的甲醇洗涤，制得(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐；(6)、将制得的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐搅拌加热回流溶于浓度为50％的甲醇水溶液，甲醇水溶液(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐(重量)＝3～5∶1，在搅拌加热下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10；所得悬浮液在1～3小时内冷却至0～5℃，滤出固体沉淀，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。