[发明专利]羟基和氨基同时保护的手性非α－氨基酸衍生物的制备方法

摘要

羟基和氨基同时保护的(S或R)－2(或3)－叔丁氧基－(3+n)－(9－芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸。是以(S或R)－2(或3)－羟基－(3+n)－氨基脂肪链羧酸为原料，溶剂中与二氯亚砜反应生成相对应甲酯的盐酸盐；碱存在下、溶剂中与FmocONSu反应生成(S或R)－2(或3)－羟基－(3+n)－(9－芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸甲酯；浓硫酸存在下、溶剂中再与异丁烯反应生成(S或R)－2(或3)－叔丁氧基－(3+n)－(9－芴甲氧基)羰氨基脂肪链羧酸甲酯；经水解、酸化生成(S或R)－2(或3)－叔丁氧基－(3+n)－氨基脂肪链羧酸；碱性条件下，溶剂中与FmocONSu反应而成。

主权项

1.羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于为如下结构的化合物的制备：其中：标星号的碳是手性碳原子，即S或R构型；n表示自然数，n＝1～10；主链上的碳原子结合的氢原子可以用重氢原子置换；Fmoc是9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl)和t-Bu是叔丁基(tert-butyl)；是以具有光学活性的S或R构型的初始化合物为原料，按如下合成路线进行合成：合成路线I[通式(1)化合物的合成]：合成路线II[通式(2)化合物的合成]：其具体步骤为：(一)化合物3(a，b，c，d)的合成：原料                                              用量化合物2(a，b，c，d)；二氯亚砜                                          摩尔当量：1.8～3.5甲醇                                              1.2～3.0mL/mmol原料反应步骤：①以上原料在0～25℃混合反应至化合物2(a，b，c，d)完全反应止；②旋转蒸发除去甲醇；③用1∶1的甲醇与四氯化碳溶液溶解，旋转蒸发除去溶剂得化合物3(a，b，c，d)；(二)化合物4(a，b，c，d)的合成：原料                                              用量化合物3(a，b，c，d)溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚      或1，4-二氧六环                             1.5～6.0mL/mmol原料氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠                        摩尔当量：1.0～3.0FmocONSu                                          摩尔当量：1.0～2.0反应步骤：①以上原料在0～45℃混合反应至化合物3(a，b，c，d)完全反应止；②加入冰水，2～5h后过滤，回收滤饼，通过硅胶柱色谱分离得化合物4(a，b，c，d)；(三)化合物5(a，b，c，d)的合成：原料                                              用量化合物4(a，b，c，d)浓硫酸                                            20～300μL/mmol原料溶剂：1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚  或二氯甲烷     4～80mL/mmol原料异丁烯                                            0.5～10倍溶剂量反应步骤：①以上原料在0～25℃混合至化合物4(a，b，c，d)完全反应止；②除去异丁烯，③经10％的碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱色谱分离得化合物5(a，b，c，d)；(四)化合物6(a，b，c，d)的合成：原料                                              用量化合物5(a，b，c，d)稀硫酸、磷酸或盐酸                                调节反应液pH＝7碱(氢氧化钠或碳酸钠)溶液，浓度为1～5mol/L         0.2～20mL/mmol原料溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或1，4-二氧六环                                   5～10mL/mmol原料反应步骤：①以上原料在15～60℃混合反应1～3h；②用稀硫酸、磷酸或盐酸调pH至中性；③蒸除溶剂，用甲醇溶解剩余物；④滤除不溶物，通过硅胶柱色谱分离得化合物6(a，b，c，d)；(五)目标产品1(a，b，c，d)的合成：原料                                              用量化合物6(a，b，c，d)氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠                        摩尔当量：1.0～3.0溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚      或1，4-二氧六环                             1～15mL/mmol原料FmocONSu                                          摩尔当量：1.0～2.0反应步骤：①0～45℃混合反应10～15h；②经酸化使其pH＝5；③蒸除溶剂，固体用乙酸乙酯溶解，④滤除不溶物，通过硅胶柱色谱分离得目标产品1(a，b，c，d)。