[发明专利]PT－141和MT－Ⅱ的固相合成方法

摘要

本发明涉及制备环七肽PT－141和MT－II的方法。本发明选择性的保护了部分氨基酸，采用不同的环合顺序，得到环肽树脂，最后用HF进行裂解，经纯化，得到PT－141和MT－II。

主权项

1.环七肽PT-141和MT-II的合成工艺，其包括：a)采用固相合成方法由R¹-Lys(R⁵)-P，R¹-Trp，R¹-Arg(R⁴)，R¹-D-Phe，R¹-His(R³)，R¹-Asp(R²)，R¹-Nle得到下式七肽树脂：其中，R¹＝Fmoc；R²＝OtBu；R³＝Dnp、Trt或Tos；R⁴＝HCl盐、Tos、NO₂、Z或2-C1-Z；R⁵＝Boc；P为或为羟基型树脂，如PAM树脂；P₂为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂；b)利用HCl或TFA的二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷等有机溶液处理a)中式1和式2肽树脂，脱除部分侧链保护基，分别得到下式七肽树脂：式3式4式3和式4中，R¹＝Fmoc；R⁶=Dnp、H或Tos；R⁴＝HCl盐、Tos、NO₂、Z或2-C1-Z；为羟基型树脂，如PAM树脂；为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂；c)b)中式3和式4肽树脂在溶剂，例如DCM、DMF、NMP、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯等其中之一或它们任意组合溶剂中，加入缩合试剂，如TBTU，TATU，TPTU、DCC/HOBt、HBTU，BOP、PyBOP等其中之一或它们任意组合，以及叔胺，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，使其环合，分别得到式5和式6肽树脂：式5式6式5和式6中，R¹＝Fmoc；R⁶Dn、H或Tos；R⁴＝HCl盐、Tos、NO₂、Z或2-C1-Z；为羟基型树脂，如PAM树脂；为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。d)向c)中式5和式6肽树脂中加入哌啶或DBU的有机溶液，反应5～120分钟，洗涤，加入乙酸酐和碱，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，反应5～120分钟，洗涤，干燥，分别得到式7和式8肽树脂：式7式8式7和式8中，R¹＝Fmoc；R⁷＝H或Tos；R⁴＝Tos、NO₂、Z或2-C1-Z；为羟基型树脂，如PAM树脂；为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。e)将d)中式7或式8肽树脂用无水氟化氢处理，无水乙醚沉淀，水洗脱，经HPLC纯化得MT-II或PT-141溶液；上述两种溶液中加入适量酸，如醋酸、马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、葡萄糖酸、双羟基萘酸、草酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、海藻酸、柠檬酸或萘磺酸等，调节适当pH值，可得相应的盐；向PT-141溶液中加入适量碱，可得相应钾盐、钠盐、镁盐、铜盐、钙盐、锌盐、钡盐、铋盐、铵盐或三烷基铵盐等无机盐或有机盐；如需要，可冷冻干燥，得到干粉。