[发明专利]用作BACE抑制剂的大环化合物和组合物

摘要

本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的下式(I)的大环化合物，在式(I)中，R₁、R₃、V₁、V₂、X₁、X₂、Y、Z、Ar、AA和n如说明书中所定义，环中的环原子数可以为14、15、16、7或18，本发明还涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途以及含有它们的药物。

主权项

1.游离碱形式或酸加成盐形式的下式(I)的化合物：其中R₁为(CH₂)_kN(R_a)R_b，其中k为0、1或2；并且R_a和R_b独立为氢或任选取代的(C_1-8)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基-(C_1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ^*6^*-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ^*6^*-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ^*6^*-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ^*6^*-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ^*6^*-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ^*6^*-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯4-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢苯并[c]氧杂-5-基，或者R_a和R_b与它们连接的氮一起形成任选取代的吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或哌嗪基；R₃为氢或(C_1-4)烷基；并且V₁为氢，V₂为羟基，或者V₁和V₂一起为氧代；X₁为(C_1-8)亚烷基；X₂为(C_1-8)亚烷基、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、通过其羰基官能团与Y连接并且通过其亚烷氧基基团的氧原子与Ar连接的C(＝O)N(R₂)-(C_1-8)亚烷氧基、N(R₂)C(＝O)、C(＝O)N(R₂)或N(R₂)，其中R₂为氢或(C_1-4)烷基；Y为(C_1-10)亚烷基、(C_1-8)亚烷氧基(C_1-6)亚烷基、(C_1-10)亚链烯基或(C_1-8)亚链烯氧基-(C_1-6)亚烷基；Ar为被独立选自羟基或卤素的基团所单-、双-或三-取代的亚苯基，X₁和X₂在间位或对位与其彼此相连；并且Z为C(＝O)；AA为天然或非天然的α-氨基酸残基，通过其α-氨基基团的氮原子与Z相连，通过其酸基团的羰基官能团与携有R₃的氨基基团的氮原子相连(α-氨基酸羧基基团的羟基被携有R₃的氨基基团代替)，并且n为0或1，或者Z为S(＝O)₂，AA为任选取代的1，2-亚乙基羰基基团(衍生自天然或非天然α-氨基酸，其α-氨基基团被亚甲基基团代替并且α-氨基酸羧基基团的羟基不存在)，通过相对于其羰基官能团的β-位的亚甲基基团与Z相连，并且通过其羰基官能团与携有R₃的氨基基团的氮原子相连，并且n为1，包含在大环环中的环原子的数目为14、15、16、17或18。