[发明专利]抗血管生成化合物

摘要

本发明提供了包含连接于抗体结合位点的AA靶向剂接头缀合物的AA靶向化合物。同时提供了该化合物的各种用途，包括治疗异常血管生成相关疾病的方法。

主权项

1.一种具下式的化合物：L-[AA靶向剂]其中：[AA靶向剂]为选自下列的肽：R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：1)；R2-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：2)；R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：3)；R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ JD NO：4)；R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：5)；R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R3(SEQID NO：6)；R1-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：7)；R2-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：8)；R2-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：9)；R2-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：10)；R2-Pro-(4-氰基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQID NO：11)；R2-Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：12)；R2-Pro-(3-(4-噻唑基)-L-Ala)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：13)；R2-Pro-(2-呋喃基-Ala)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：14)；R2-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIle)-Tbr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ IDNO：15)；R2-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R3(SEQ ID NO：16)；和R1-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(SEQ ID NO：17)；其中：R1为NH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；R2为NH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；R3为COOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、羧基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；和L为具有式-X-Y-Z的接头部分，其中：X连接在AA靶向剂的氨基末端、羧基末端、Glu侧链、Lys侧链或Thr侧链，为取代或未取代的，选自-R22-P-R23-或-R22-P-R21-P′-R23-，其中：P和P′各自独立为选自下列的聚合物：聚氧化亚烷基氧化物如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙基酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯和聚丙烯酰胺；在聚合物主链或侧链上具有胺基的聚胺如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸；非肽类聚胺如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亚胺)；季胺聚合物如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵)；蛋白聚糖如硫酸软骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸软骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸软骨素-B；多肽如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺；天然或合成多糖如壳聚糖、羟乙基纤维素；和脂质；R21、R22和R23各自独立为共价键、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直链或支链C1-10亚烷基、取代或未取代的直链或支链C1-10亚杂烷基、取代或未取代的直链或支链C2-10亚烯基或取代或未取代的C2-10亚杂烯基；Rb每次出现时，独立为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代或未取代的芳基-C0-6烷基；选择R21、R22和R23以使X的主链长度保持约200个原子或更少；Y为包含至少一个环结构的识别基团；和Z为能与抗体结合位点中的氨基酸侧链形成共价键的反应性基团。