[发明专利]11－β－羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂

摘要

本发明涉及为11－β－羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂的化合物。本发明还涉及11－β－羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的用途。

主权项

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合其中A1、A2、A3和A4之一选自烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基1、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14a，-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22、-C(R23R24)-N(R25R26)和杂环，但是5元杂环不能含有两个氧原子，以及A1、A2、A3和A4中其余的成员每个分别选自氢、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14b、-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22和-C(R23R24)-N(R25R26)；n是0或1；p是0或1；D选自一条键、-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；E选自环烷基、烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述的杂芳基和杂环通过合用的碳原子与母体分子部分相连，或R4和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；X选自一条键、-N(R31)-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；R1选自氢和烷基；R2选自氢、烷基和环烷基；R3和R4每个独立地选自氢、烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，或R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R5和R6每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者R5和R6与它们相连的原子一起形成杂环；R7选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；R8和R9每个独立地选自氢和烷基，或R8和R9与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R10选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基和-N(R32R33)；R11和R12每个独立地选自氢和烷基，或R11和R12与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R13选自羟基和-N(R34R35)；R14a选自羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；R14b选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；R15和R16每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基和芳基磺酰基，或者R15和R16与它们相连的原子一起形成杂环；R17选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；R18和R19每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R18和R19与它们相连的原子一起形成杂环；R20、R21和R22每个独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；R23和R24每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基和杂环磺酰基；R25和R26每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R25和R26与它们相连的氮一起形成选自杂芳基和杂环的环；R27和R28每个独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环，或R27和R28与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R27 和R29与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R28和R4 与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R29和R30每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂环和-N(R36R37)，或R29和R30与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R31选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基，或R31和E与它们相连的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环，或R31和R4与它们相连的原子一起形成杂环；R32和R33每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R32和R33与它们相连的原子一起形成杂环；R34和R35每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R34和R35与它们相连的原子一起形成杂环；和R36和R37每个独立地选自氢、烷基和芳基。