[发明专利]具有TIE2（TEK）抑制活性的嘧啶化合物

摘要

本发明涉及式I化合物或者其盐，其中R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁶、A、B、L、n和m如说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的药物组合物，所述化合物作为药物和在温血动物中产生抗血管形成作用的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法。

主权项

1.式I化合物：其中R^y为基团NR¹R²，R^x为基团R^3a和R^z为基团R^4a，或者R^x为基团NR¹R²和R^y为基团R^4b和R^z为基团R^3b，其中R¹和R²独立地选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-，其中u为0、1、2、3、4、5或者6、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-，其中v为0、1、2、3、4、5或者6，或者5元或6元杂芳基环，或者R¹和R²与它们连接的氮原子合起来表示任选含有另一选自N或者O的杂原子的饱和或者部分饱和3～7元杂环；其中任何(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基基团任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基，其中R^d为氢或者(1-6C)烷基、饱和或者部分饱和的3～7元杂环或者5或者6元杂芳基环；其中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，以及单(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或者多个羟基取代；其中R¹和/或R²内的任何苯基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代：卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或者多个独立地选自羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或者二-(1-6C)烷基氨基的基团取代；和其中R¹和/或R²内的任何杂环或者杂芳基环任选独立地被一个或者多个以下基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、饱和或者部分饱和的3～7元杂环或者-C(O)(CH₂)_zY，其中z为0、1、2或者3，和Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或者部分饱和的3～7元杂环；和条件是，当R¹和/或R²为(1C)烷酰基基团时，那么该(1C)烷酰基不被氟或者羟基取代；R^3a和R^4a独立地选自氢、(1-6C)烷基或者(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或者二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或者部分饱和的3～7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环任选独立地被一个或者多个以下基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基或者饱和或者部分饱和的3～7元杂环；或者R^3a和R^4a中之一如上所定义和另一个表示如上所定义的基团-NR¹R²，R^3a选自氢、(1-6C)烷基或者(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或者二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或者部分饱和的3～7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环任选独立地被一个或者多个以下基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基或者饱和或者部分饱和的3～7元杂环；或者R^3b表示如上所定义的基团-NR¹R²；R^4b选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或者(3-7C)环烷基；A表示芳基或者选自以下的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或者1，3，5-三嗪基；R⁵选自环丙基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基或者(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或者被一个或多个氟取代；n为0、1、2或者3；L相对于乙炔基基团的连接点连接在环A的间位或者对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中Z为直接键、-O-或者-N(R⁸)-，其中x和y独立地为0、1、2或者3，条件是x+y＞0并且＜4，其中R⁸和R⁹独立地表示氢或者(1-6C)烷基，其中R^a和R^b独立地表示氢或者(1-6C)烷基，或者R^a和R^b与它们连接的碳原子合起来表示(3-6C)环烷基；和其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被卤素、氰基、羟基或者饱和或部分饱和的3～7元杂环取代，B表示(3-7C)环烷基环、饱和或者部分饱和的3～7元杂环、芳基或者5或6元杂芳基环；或者任选含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子并且为饱和、部分饱和或者芳香性的8、9或者10元二环基团；R⁶选自卤素、羟基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或者部分饱和的3～7元杂环和-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基，其中R^c为氢或者(1-6C)烷基；或者R⁶选自(1-6C)烷基、S(O)_p(1-6C)烷基(其中p为0、1或者2)或者(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基、S(O)_p(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或者饱和或部分饱和的3～7元杂环；和其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或者部分饱和的3～7元杂环任选独立地被一个或者多个选自(1-6C)烷基或者羟基(1-6C)烷基的基团取代；和m为0、1、2或者3；和当B为(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3～7元杂环或者饱和或部分饱和的8、9或者10元二环基团时，所述环和二环基团任选带有1个或者2个氧代或者硫代取代基；及其盐或者溶剂化物。