[发明专利]用作凝血因子Xla抑制剂的取代的二芳基化合物

摘要

本发明提供式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中变量A、L、Z、R³和环B如本申请中所定义。式I的化合物可用作凝血级联系统和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶酶类的选择性抑制剂；例如凝血酶，凝血因子Xa，凝血因子XIa，凝血因子IXa，凝血因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。具体地，本发明涉及作为选择性凝血因子XIa抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用它治疗血栓栓塞症和/或炎症的方法。

主权项

1.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：式中：A被0-1个R¹和0-3个R²取代，且选自：C_3-7环烷基，C_3-7环烯基，苯基，萘基，以及包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子的5-至10-元杂环；条件是A不为被CN取代的C_3-7环烷基；环B为苯基，其任选进一步被0-3个R⁴取代；Z为-CHR¹¹-或NR¹²；L为-(CH₂)_rC(O)NR¹⁰-，-(CH₂)_rNR¹⁰C(O)-，-CH＝CHC(O)NR¹⁰-，-S(O)_pCH₂C(O)NR¹⁰-，-OCH₂C(O)NR¹⁰，-NHNHC(O)NR¹⁰-或者-CH₂NR¹⁰C(O)NR¹⁰-；条件是当L为-(CH₂)_rNR¹⁰C(O)-或-NHNHC(O)NR¹⁰-时，Z不为NR¹²；R¹每次出现时独立地为H，-NH₂，-NH(C_1-3烷基)，-(CH₂)_rNR⁷R⁸，-(CH₂)_rNR⁷C(O)OR⁹，-CH(C_1-4烷基)NH₂，-CH(C_1-4烷基)₂NH₂，-N(C_1-3烷基)₂，-C(＝NH)NH₂，-C(O)NH₂，-CH₂NH₂，-CH₂NH(C_1-3烷基)，-CH₂N(C_1-3烷基)₂，-CH₂CH₂NH₂，-CH₂CH₂NH(C_1-3烷基)，-CH₂CH₂N(C_1-3烷基)₂，-C(＝NR^8a)NR⁸R⁹，-NR⁸CR⁸(＝NR^8a)，-C(O)NR⁷R⁸，-S(O)_pNR⁸R⁹，F，Cl，Br，I，OCF₃，CF₃，OR^a，SR^a，CN，或者被0-1个R^1a取代的C_1-6烷基；R^1a为-C(＝NR^8a)NR⁸R⁹，-NHC(＝NR^8a)NR⁸R⁹，-NR⁸CH(＝NR^8a)，-ONHC(＝NR^8a)NR⁸R⁹，-NR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，F，OCF₃，CF₃，OR^a，SR^a，CN，-NR⁸SO₂NR⁸R⁹，-NR⁸SO₂R^c，或者-(CF₂)_rCF₃；R²每次出现时独立地为H，＝O，F，Cl，Br，CF₃，OCF₃，CHF₂，CN，NO₂，OR^a，SR^a，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-OC(O)R^a，-NR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R^b，-S(O)_pNR⁸R⁹，-NR⁸S(O)_pR^c，-S(O)R^c，-S(O)₂R^c，被0-2个R^2a取代的C_1-6烷基，被0-2个R^2a取代的C^2-6烯基，被0-2个R^2a取代的C_2-6炔基，被0-2个R^2a取代的C_3-7环烷基，被0-2个R^2b取代的-(CH₂)_r-苯基，或者-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，其中该杂环被0-3个R^2b取代；R^2a每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR⁸，CN，OCF₃，CF₃，OR^a，SR^a，-NR⁷R⁸，-C(O)NR⁸R⁹，-NR⁷C(O)R^b，-S(O)_pNR⁸R⁹，-NR⁸SO₂R^c，-S(O)R^c，或者-S(O)₂R^c；R^2b每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR⁸，CN，NO₂，OR^a，SR^a，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-OC(O)R^a，-NR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R^b，-S(O)_pNR⁸R⁹，-SO₂R^c，-NR⁸SO₂NR⁸R⁹，-NR⁸SO₂R^c，-(CF₂)_rCF₃，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基，或者C_1-4卤代烷氧基；或者，当R¹和R²取代于相邻的环原子上时，它们可与其相连的环原子一起形成5-至7-元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，以及该碳环或杂环被0-2个R^2b取代；R³为被0-3个R^3a和0-1个R^3d取代的苯基，被0-3个R^3a和0-1个R^3d取代的萘基，或者-(CH₂)_r-5-至12-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3a和0-1个R^3d取代；R^3a每次出现时独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF₃，CF₃，-(CH₂)_rCN，NO₂，-(CH₂)_rOR^3b，-(CH₂)_r-SR^3b，-(CH₂)_rNR⁷R⁸，-C(＝NR^8a)NR⁸R⁹，-NHC(＝NR^8a)NR⁸R⁹，-C(O)C_1-4烷基，-SO₂NHR^3b，-SO₂NHCOR^3c，-SO₂NHCO₂R^3c，-CONHSO₂R^3c，-NR⁸CR⁸(＝NR^8a)，-NHC(O)NR⁸R⁹，-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^3b，-(CH₂)_rNR⁸CO₂R^3b，-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹，-(CH₂)_rNR⁸S(O)_pR^3c，-NHSO₂CF₃，-S(O)R^3c，-S(O)₂R^3c，-(CH₂)_rCO₂R^3b，-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹，-(CH₂)_rOC(O)NR⁸R⁹，-NHCOCF₃，-NHSO₂R^3c，-CONHOR^3b，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基，被R^3e取代的C_1-6烷基，被R^3e取代的C_2-6烯基，被R^3e取代的C_1-6炔基，被0-1个R^3d取代的C_3-6环烷基，被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_6-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R^3d取代；或者，当两个R^3a基团取代于相邻的原子上时，它们可与其相连的原子一起形成被0-2个R^3d取代的C_3-10碳环，或者5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述杂环被0-2个R^3d取代；R^3b每次出现时独立地为H，被0-2个R^3e取代的C_1-6烷基，被0-2个R^3e取代的C_2-6烯基，被0-2个R^3e取代的C_2-6炔基，被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R^3d取代；R^3c每次出现时独立地为被0-2个R^3d取代的C_1-6烷基，被0-2个R^3d取代的C_2-6烯基，被0-2个R^3d取代的C_2-6炔基，被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R^3d取代；R^3d每次出现时独立地为H，＝O，F，Cl，Br，CN，NO₂，-(CH₂)_rNR⁷R⁸，-(CH₂)_rOR^a，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-OC(O)R^a，-NR⁷C(O)R^b，-C(O)NR⁸R⁹，-S(O)₂NR⁸R⁹，-NR⁷R⁸，-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹，-NR⁸S(O)₂R^c，-S(O)_pR^c，-(CF₂)_rCF₃，被0-2个R^e取代的C_1-6烷基，被0-2个R^e取代的C_2-6烯基，被0-2个R^e取代的C_2-6炔基，被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R^d取代；R^3e每次出现时独立地为H，-(CH₂)_rOR^a，F，＝O，CN，NO₂，-(CH₂)_rNR⁷R⁸，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-OC(O)R^a，-NR⁷C(O)R^b，-C(O)NR⁸R⁹，-S(O)₂NR⁸R⁹，-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹，-NR⁸S(O)₂R^c，-S(O)_pR^c，-(CF₂)_rCF₃，被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R^d取代；R⁴每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，OCF₃，CF₃，CN，NO₂，OR^a，SR^a，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-OC(O)R^a，-NR⁷R⁸，-C(O)NR⁸R⁹，-NR⁸C(O)R^b，-NR⁸C(O)OR^b，-NR⁸C(O)NR⁸，-S(O)_pNR⁸R⁹，-NR⁸S(O)_pR^c，-S(O)R^c，-S(O)₂R^c，被0-2个R^4a取代的C_1-6烷基，被0-2个R^4a取代的C_2-6烯基，被0-2个R^4a取代的C_2-6炔基，被0-3个R^4b取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R^4b取代；R^4a每次出现时独立地为H，F，＝O，C_1-4烷基，OR^a，SR^a，CF₃，CN，NO₂，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-NR⁷R⁸，-C(O)NR⁸R⁹，-NR⁷C(O)R^b，-S(O)_pNR⁸R⁹，-NR⁸S(O)_pR^c，-S(O)R^c，或者-S(O)₂R^c；R^4b每次出现时独立地为H，＝O，＝NR⁸，OR^a，SR^a，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-NR⁷R⁸，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-NR⁷C(O)R^b，-C(O)NR⁸R⁹，-SO²NR⁸R⁹，-S(O)₂R^c，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基，或者C_1-4卤代烷氧基；R⁷每次出现时独立地为H，C_1-4烷基，-C(O)(C_1-4烷基)，-C(O)-CH₂-(C_3-6环烷基)，-C(O)-苄基，-C(O)CH₂(C_6-10芳基)，-C(O)O(C_1-4烷基)，-C(O)OCH₂(C_6-10芳基)，-CONHR^c，-CON(C_1-6烷基)₂，-S(O)₂R^c，-(CH₂)_n-C_3-7环烷基，-(CH₂)_n-苯基，或者-(CH₂)_n-5-至10-元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子；R⁸每次出现时独立地为H，C_1-6烷基，-(CH₂)_n-苯基，或者-(CH₂)_n-5至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个R^f取代；或者，R⁷和R⁸与同一氮原子相连时，一起形成5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)_p的额外杂原子，其中所述杂环被0-2个R^d取代；R^8a每次出现时独立地为R⁷，OH，C_1-4烷氧基，(C_6-10芳基)-C_1-4烷氧基；其中所述芳基任选被0-2个R^f取代；R⁹每次出现时独立地为H，C_1-6烷基，或者-(CH₂)_n-苯基；其中所述烷基和苯基任选被0-2个R^f取代；或者，R⁸和R⁹当其与同一氮原子相连时，一起形成5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)_p的额外杂原子，其中所述杂环被0-2个R^d取代；R¹⁰每次出现时独立地为H，被0-2个R^10a取代的C_1-6烷基，被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-苯基，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-3个R^d取代；R^10a每次出现时独立地为H，＝O，C_1-4烷基，OR^a，SR^a，F，CF₃，CN，NO₂，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-C(O)NR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R^b，-S(O)_pNR⁸R⁹，-NR⁸S(O)_pR^c，或者-S(O)_pR^c；R¹¹为-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹，C_1-4卤代烷基，被0-3个R^11a取代的C_1-4烷基，被0-3个R^11a取代的C_2-4烯基；被0-3个R^11a取代的C_2-4炔基，被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_s-C_3-7环烷基，被0-3个R^11b取代的-(CH₂)_s-苯基，被0-3个R^11b取代的-(CH₂)_s-萘基，或者-(CH₂)_s-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-3个R^11b取代；R^11a每次出现时独立地为H，＝O，OR^a，SR^a，F，CF₃，CN，NO₂，-NR⁷R⁸，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-C(O)NR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R^b，-S(O)_pNR⁸R⁹，-NR⁸S(O)_pR^c，-S(O)_pR^c，C_3-6环烷基，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基-，被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-3个R^d取代；R^11b每次出现时独立地为H，＝O，＝NR⁸，OR^a，SR^a，F，Cl，Br，CN，NO₂，CF₃，OCF₃，OCHF₂，-NR⁷R⁸，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-C(O)NR⁷R⁸，-CH₂OR^a，-CH₂NR⁷R⁸，-NR⁸C(O)R^b，-S(O)_pNR⁸R⁹，-NR⁸S(O)_pR^c，-S(O)_pR^c，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基-，被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-3个R^d取代；或者，当两个R^11b基团为相邻原子上的取代基时，它们可与其相连的原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-2个R^g取代；R¹²为C_1-6烷基，-(CH₂)_s-环烷基，-(CH₂)_s-苯基，-(CH₂)_s-萘基，-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^a，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-CONR⁸R^c，-S(O)₂R^c，-C(O)O-(C_1-4烷基)-OC(O)-(C_1-4烷基)，-C(O)O-(C_1-4烷基)-OC(O)-(C_6-10芳基)，或者-(CH₂)_s-5-至10-元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子；其中所述烷基，苯基，芳基和杂芳基任选被0-3个R^f取代；R^a每次出现时独立地为H，CF₃，C_1-6烷基，-(CH₂)_r-C_3-7环烷基，-(CH₂)_r-C_6-10芳基，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子；其中所述环烷基，芳基或杂芳基基团任选被0-2个R^f取代；R^b每次出现时独立地为CF₃，OH，C_1-4烷氧基，C_1-6烷基，被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或者-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-3个R^d取代；R^c每次出现时独立地为CF₃，被0-2个R^f取代的C_1-6烷基，被0-2个R^f取代的C_3-6环烷基，C_6-10芳基，5-至10-元杂芳基，(C_6-10芳基)-C_1-4烷基，或者(5-至10-元杂芳基)-C_1-4烷基，其中所述芳基被0-3个R^f取代，所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-3个R^f取代；R^d每次出现时独立地为H，＝O，OR^a，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-NR⁷R⁸，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-OC(O)R^a，-NR⁸C(O)R^a，-C(O)NR⁷R⁸，-SO₂NR⁸R⁹，-NR⁸SO₂NR⁸R⁹，-NR⁸SO₂-C_1-4烷基，-NR⁸SO₂CF₃，-NR⁸SO₂-苯基，-S(O)₂CF₃，-S(O)_p-C_1-4烷基，-S(O)_p-苯基，-(CF₂)_rCF₃，被0-2个R^e取代的C_1-6烷基，被0-2个R^e取代的C_2-6烯基，或者被0-2个R^e取代的C_2-6炔基；R^e每次出现时独立地为＝O，OR^a，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-NR⁸R⁹，-C(O)R^a，-C(O)OR^a，-NR⁸C(O)R^a，-C(O)NR⁷R⁸，-SO₂NR⁸R⁹，-NR⁸SO₂NR⁸R⁹，-NR⁸SO₂-C_1-4烷基，-NR⁸SO₂CF₃，-NR⁸SO₂-苯基，-S(O)₂CF₃，-S(O)_p-C_1-4烷基，-S(O)_p-苯基，或者-(CF₂)_rCF₃；R^f每次出现时独立地为H，＝O，-(CH₂)_rOR^g，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-NR^gR^g，-C(O)R^g，-C(O)OR^g，-NR^gC(O)R^g，-C(O)NR^gR^g，  -SO₂NR^gR^g，-NR^gSO₂NR^gR^g，-NR^gSO₂-C_1-4烷基，-NR^gSO₂CF₃，-NR^gSO₂-苯基，-S(O)₂CF₃，-S(O)_p-C_1-4烷基，-S(O)_p-苯基，-(CH₂)_n-苯基，-(CF₂)_rCF₃，C_1-6烷基，C_2-6烯基，或者C_2-6炔基；或者，当两个R^f基团为相邻原子上的取代基时，它们可与其相连的原子一起形成5-7-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-2个R^g取代；R^g每次出现时独立地为H，C_1-6烷基，或者-(CH₂)_n-苯基；n每次出现时选自0，1，2，3和4；p每次出现时选自0，1和2；r每次出现时选自0，1，2，3和4；s每次出现时选自1，2，3和4；条件是当R¹¹为-CH₂CO₂H时，A不为任选取代的5-至10-元完全或部分饱和的并且包含至少一个N的环。