[发明专利]具有CXCR3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪－哌啶

摘要

本申请公开一种具有通式(1)的化合物，或该化合物的对映物、立体异构物、旋转异构体、互变异构物、外消旋体或前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，及其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯。也公开一种使用式(1)化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如某些疾病和病症，例如炎性疾病(非限制性实例包括牛皮癣)、自体免疫疾病(非限制性实例包括：类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限制性实例包括：同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如：结核样麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛发炎、I型糖尿病、病毒性脑炎与肿瘤的治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法。

主权项

1.一种具有通用结构式1的化合物，式1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：X为N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基；D环为苯基环，其为未取代的或任选被独立选择的如下所述的R²⁰部分取代；R¹和R²独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、环烷基、烷基-环烷基-、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、酰氨基、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNHSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)₂-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)烷基、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH₂、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基与杂环烯基；或者，当X为N时，则N和R¹及R²共同形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH₂)₂；R³和R⁶部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF₃、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R³¹)、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂和-N(R³⁰)C(＝O)R³¹；R⁷和R⁸可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)₂烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者，R⁷和R⁸结合在一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；R¹⁰部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO₂H、羟烷基、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹¹部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟烷基、羧酰胺、CO₂H、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹²选自：H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂和-S(O₂)R³¹；各个R²⁰部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、卤代烷氧基、羟肟酸基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNHSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂，-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)、-O(CH₂)_qSO₂R³¹和-OSi(R³⁰)₃；或者，两个R²⁰部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R²¹部分取代；R²¹部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)和-OSi(R³⁰)₃；Y选自：-(CR¹³R¹³)_r-、-CHR¹³C(＝O)-、-(CHR¹³)_rO-、-(CHR¹³)_rN(R³⁰)-、-C(＝O)-、-C(＝NR³⁰)-、-C(＝N-OR³⁰)-、-CH(C(＝O)NHR³⁰)-、CH-杂芳基-、-C(R¹³R¹³)_rC(R¹³)＝C(R¹³)-、-(CHR¹³)_rC(＝O)-和-(CHR¹³)_rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与标记D的苯环稠合与标记D的苯环稠合；各个R¹³部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO₂H、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)OR³¹、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CHR³⁰)_qOH、-(CHR³⁰)_qOR³¹、-(CHR³⁰)_qNH₂、-(CHR³⁰)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-NH₂、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-OH、OR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂和-SO₂(R³¹)；各个R³⁰部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷基芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷基芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；各个R³¹部分可相同或不同，每个独立选自：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷基芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷基芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；m为0至4；n为0至4；p为0至5；各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及r为1至4；条件是任何环中没有两个相邻的双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环。