[发明专利]VLA－4拮抗剂

摘要

本发明的4－硫代、4－亚磺酰基和4－磺酰基脯氨酸衍生物是VLA－4整联蛋白的拮抗剂并用于由VLA－4－结合和细胞粘附和激活介导的疾病的治疗、预防和抑制。而且，经口服后，本发明的化合物表现出显著的VLA－4承载细胞受体占据，并适于每日一次、两次或三次口服给药。本发明还涉及含有这类化合物的组合物和采用这类化合物的治疗方法。

主权项

1.一种式I的化合物：或其药学上接受的盐，其中：q是0或1；V和W独立选自(1)C_1-3烷基，(2)卤素，和(3)C_1-3烷氧基；X和Y可独立为氧或不存在；Z是N或N⁺O^-；R¹选自(1)氢，(2)C_1-10烷基，(3)-(C_1-10烷基)-芳基，(4)-(C_1-10烷基)-O-C_1-10烷基，(5)-(C_1-10烷基)-OC(O)-C_1-10烷基，(6)-(C_1-10烷基)-OC(O)-芳基，(7)-(C_1-10烷基)-OC(O)O-C_1-10烷基，和(8)-(C_1-10烷基)-N⁺(C_1-3烷基)₃；其中烷基任选被1-3个独立选自R^a的取代基取代，和芳基任选被1-3个独立选自R^b的取代基取代；R²和R³独立选自H、-SO₂-C_1-3烷基、CN、CF₃、OCF₃和卤素；R⁴选自：C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、Cy和Cy-C_1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy任选被1-4个独立选自R^c的取代基取代；R^a选自(1)-OR^d，(2)-NR^dS(O)_mR^e，(3)-NO₂，(4)卤素，(5)-S(O)_mR^d，(6)-SR^d，(7)-S(O)₂OR^d，(8)-S(O)_mNR^dR^e，(9)-NR^dR^e，(10)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e，(11)-C(O)R^d；(12)-CO₂R^d，(13)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e，(14)-OC(O)R^d，(15)-CN，(16)-C(O)NR^dR^e，(17)-NR^dC(O)R^e，(18)-OC(O)NR^dR^e，(19)-NR^dC(O)OR^e，(20)-NR^dC(O)NR^dR^e，(21)-CR^d(N-OR^e)，(22)CF₃，(23)-OCF₃，(24)C_3-8环烷基，和(25)杂环基；其中环烷基和杂环基任选被1-3个独立选自R^c的基团取代；R^b选自(1)选自R^a的基团，(2)C_1-10烷基，(3)C_2-10链烯基，(4)C_2-10炔基，(5)芳基，和(6)-(C_1-10烷基)-芳基，其中烷基，链烯基，炔基，和芳基任选被1-3个独立选自R^c的取代基取代；R^c是(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C_1-4烷基，(5)C_1-4烷氧基，(6)芳基，(7)-(C_1-4烷基)-芳基，(8)羟基，(9)CF₃，(10)OC(O)C_1-4烷基，(11)-CN，和(12)-SO₂C_1-10烷基；R^d和R^e独立选自氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、Cy和Cy-C_1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy任选被1-4个独立选自R^c的取代基取代；或R^d和R^e与它们所连接的原子一起，形成含有0-2个独立选自O、S和N-R^h的另外杂原子的4-7元杂环；其中所述环任选被1-4个独立选自R^c的取代基取代；R^f和R^g独立选自氢、C_1-10烷基、Cy和Cy-C_1-10烷基，或R^f和R^g与它们所连接的碳一起，形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；R^h选自R^f和-C(O)R^f；Cy选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；各m独立为0、1或2；和各n独立为1、2、3或4。