[发明专利]有丝分裂驱动蛋白的抑制剂

摘要

本发明涉及氟化二氢吡唑化合物，其可用于治疗细胞增殖性疾病，用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及利用它们在哺乳动物中治疗癌症的方法。

主权项

1.式I化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中a独立地是0或1；b独立地是0或1；m独立地是0、1或2；n是0至3；p是0至2；R¹选自：1)C₁-C₁₀烷基，和2)C₃-C₈环烷基，所述烷基和环烷基任选地被一个或多个选自R⁶的取代基所取代；或R²和R⁴独立地选自：1)H，2)O_bC₁-C₁₀烷基，3)C₃-C₈环烷基，4)卤素，5)CN，和6)OH，所述烷基和环烷基任选地被一个、两个或三个选自R⁶的取代基所取代；或R³是卤素；R⁵选自F和-CH₂F；R⁶独立地是：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)C₂-C₁₀链烯基，4)C₂-C₁₀炔基，5)(C＝O)_aO_b杂环基，6)CO₂H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)O_bC₁-C₆全氟烷基，11)O_a(C＝O)_bNR⁸R⁹，12)S(O)_mR^a，13)S(O)₂NR⁸R⁹，14)氧原子，15)CHO，16)(N＝O)R⁸R⁹，或17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R⁷的取代基所取代；R⁷独立地选自：1)(C＝O)_aO_b(C₁-C₁₀)烷基，2)O_b(C₁-C₃)全氟烷基，3)氧原子，4)OH，5)卤素，6)CN，7)(C₂-C₁₀)链烯基，8)(C₂-C₁₀)炔基，9)(C＝O)_aO_b(C₃-C₆)环烷基，10)(C＝O)_aO_b(C₀-C₆)亚烷基-芳基，11)(C＝O)_aO_b(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，12)(C＝O)_aO_b(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，13)C(O)R^a，14)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，15)C(O)H，16)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，和17)C(O)N(R^b)₂，18)S(O)_mR^a，和19)S(O)₂NR⁸R⁹；所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被至多三个选自R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧原子和N(R^b)₂的取代基所取代；或连接在同一个碳原子上的两个R⁷结合形成-(CH₂)_u-，其中u是3至6以及一个或两个碳原子任选地被选自O、S(O)_m、-N(R^a)C(O)-、-N(R^b)-和-N(COR^a)-的部分所替代；R⁸和R⁹独立地选自：1)H，2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，4)(C＝O)O_b芳基，5)(C＝O)O_b杂环基，6)C₁-C₁₀烷基，7)芳基，8)C₂-C₁₀链烯基，9)C₂-C₁₀炔基，10)杂环基，11)C₃-C₈环烷基，12)SO₂R^a，和13)(C＝O)NR^b₂，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选地被一个、两个或三个选自R⁶的取代基所取代；或R⁸和R⁹可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有5-7个环原子并且除了所述氮以外，还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选地被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R^a独立地选自(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基和杂环基；和R^b独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基或S(O)₂R^a。